震撼发布！千年古方抗抑郁机制大揭秘：当归芍药散同时封锁TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3，海马新生神经元飙升2倍！

抑郁症的全球疾病负担已跃居首位，WHO预测到2030年其致残率将反超缺血性心脏病。然而临床一线选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）仍存在“起效延迟、症状残留、依从性差”三大痛点；同时，单胺假说仅解释约50%的病理机制，提示需要“多系统-多靶点”干预策略。

传统中医自古将“郁证”归于“百合病”“脏躁”等范畴，汉代张仲景《金匮要略》记载当归芍药散（DSS，含当归、芍药、川芎、茯苓、白术、泽泻六药），原治“妇人腹中痛”，却因组方药食两用、安全性高、配伍多效，被现代研究相继证实具抗氧化、改善认知、调节胆碱能等神经保护作用。

借系统生物学与高通量技术的东风，南京中医药大学联合南京师范大学、南京晓庄学院团队，于2025年10月在Frontiers in Nutrition发表原创研究，首次阐明DSS通过“抑制TLR4/NF-κB p65、JAK2/STAT3炎症轴”与“激活AKT-GSK3β-神经发生轴”协同拮抗皮质酮诱导的小鼠抑郁样行为，为中药复方现代化研究提供了“网络药理学-RNA-seq-行为学-分子生物学”四位一体的完整范式。以下按论文七大模块依次展开，方便临床医生迅速抓住“机制-证据-转化”关键链。

图1 论文首图

皮质酮通过损害海马神经发生和促进神经炎症诱导小鼠抑郁样行为

作者采用C57BL/6J雄鼠，皮下注射20 mg/kg皮质酮（CORT）3周，建立慢性应激-高糖皮质激素抑郁模型。RNA-seq显示，CORT组海马差异基因达816个（239↑/577↓），GO富集提示“神经投射发生”“细胞命运决定”下调，而“固有免疫、炎症反应”上调；KEGG则聚焦“能量代谢-细胞死亡-免疫应答”三大通路群。具体而言，神经发生相关Ccnd2、Cdkn1a、Cdkn1b受抑，小胶质细胞吞噬受体CD36、补体C3及IL-33、IL-5ra等促炎分子显著升高。免疫荧光进一步印证：IBA-1+小胶质在DG、CA1/2/3各区数量增加且呈“阿米巴样”激活；Nestin+神经干细胞（NSC）与DCX+新生神经元数量锐减。即“炎症亢进-神经新生受损”是CORT诱发快感缺失与绝望行为的核心病理轴。

图2 皮质酮通过损害海马神经发生和促进神经炎症诱导小鼠抑郁样行为

当归芍药散和氟西汀改善皮质酮诱导的小鼠抑郁样行为

造模第1周末开始灌胃给药2周，设DSS低剂量0.43 g/kg（临床等效量）、高剂量1.71 g/kg及阳性对照氟西汀10 mg/kg。结果：①开场实验总路程各组无差异，排除运动干扰；②蔗糖偏好实验：DSS高剂量组快感缺失由45%回升至72%，与氟西汀相当（P<0.01）；③强迫游泳与悬尾实验：DSS高剂量分别缩短“不动时间”32%与29%，延长“挣扎时间”约40%，低剂量亦有统计学意义，呈剂量依赖。由此证实DSS兼具“缓解快感缺失”和“改善行为绝望”双重效应，且不影响自主活动，为后续机制研究奠定行为学基石。

图3 当归芍药散和氟西汀改善皮质酮诱导的小鼠抑郁样行为

当归芍药散治疗抑郁症的活性成分筛选与靶点分析

作者基于TCMSP（OB≥30%，DL≥0.18）锁定DSS 12个核心活性成分：β-谷甾醇、山奈酚、芍药酮、白术内酯Ⅰ/Ⅱ、泽泻醇B单乙酸酯、阿魏酸衍生物等；借助DrugBank+TTD获得抑郁相关靶点11711个，与DSS潜在靶点交集后得168个“复方-疾病”共同靶标。STRING蛋白互作网络拓扑分析显示，STAT3、HSP90AA1、TLR4、GSK3β、NF-κB1等15个节点度最高，提示“炎症-神经营养-干细胞稳态”是DSS干预抑郁的关键子网络。GO与KEGG富集进一步指向“Toll样受体、PI3K-AKT、mTOR、JAK-STAT”多条信号通路，为分子对接与实验验证提供精准靶点池。

图4 当归芍药散治疗抑郁症的活性成分筛选与靶点分析

分子对接分析揭示当归芍药散通过TLR4、STAT3和AKT信号通路发挥抗抑郁作用的关键机制

AutoDock Vina对接显示：β-谷甾醇与TLR4结合能低至-10.6 kcal/mol，与STAT3、NF-κB p65、AKT亦<-6 kcal/mol；白术活性成分3β-acetoxyatractylone与HSP90AA1达-9.1 kcal/mol；泽泻醇B单乙酸酯与GSK3β亲和力-8.4 kcal/mol。PyMOL三维可视化提示，β-谷甾醇可插入TLR4/MD-2疏水口袋，阻断LPS触发的二聚界面；山奈酚则通过氢键锚定于STAT3 SH2结构域，抑制其磷酸化二聚。由此，DSS多组分可“同时插拔”炎症轴上游TLR4与下游NF-κB、STAT3，并直接“扭正”AKT-GSK3β生存信号，实现“一个复方、多个哨点”的协同拮抗。

图5 分子对接分析揭示当归芍药散通过TLR4、STAT3和AKT信号通路发挥抗抑郁作用的关键机制

当归芍药散通过增强海马神经发生和抑制神经炎症改善小鼠抑郁样行为

免疫荧光给出直观证据：高剂量DSS使DG区IBA-1+小胶质数量回降38%，静息态分枝表型增加；Nestin+GFAP+ NSCs数量由每视野45个升至92个；DCX+新生神经元亦显著增多，而NeuN+成熟神经元总量不变，提示DSS主要促进“干细胞增殖-定向分化”而非简单减少细胞凋亡。RNA-seq再次验证：DSS组对比CORT组，显著上调神经发生相关基因（Sox2、Shh、Wnt7a）并下调炎症因子（Il1b、Tnf、Nlrp3）。因此，“抑制小胶质过度激活-重建神经新生微环境”是DSS快速起效的细胞学基础。

图6 当归芍药散通过增强海马神经发生和抑制神经炎症改善小鼠抑郁样行为

当归芍药散通过调节神经炎症和促进海马神经发生发挥抗抑郁作用

作者将差异基因交集于“神经活性配体-受体相互作用”“胆碱能突触”“急性期反应”等GO/KEGG条目，提示DSS可重塑谷氨酸-GABA能、胆碱能递质平衡，并降低急性期蛋白（SAA1、CRP）表达。结合行为学时间窗（2周显效），推测DSS“先抑炎-后生新”两阶段模式：①第1周通过TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3双轴快速关闭小胶质过度炎症，降低IL-1β、TNF-α对新生细胞的毒性；②第2周借助AKT-GSK3β-Wnt/β-catenin上调BDNF、VEGF，提高NSC存活与突触可塑性，最终表现为快感与动力同步回升。该模式恰好解释临床复方“起效温和但持续”的特点，也为“中药- SSRI联合”提供了时间窗互补的理论依据。

图7 当归芍药散通过调节神经炎症和促进海马神经发生发挥抗抑郁作用

当归芍药散调控TLR4/NF-κB p65、JAK2/STAT3和AKT-GSK3β信号通路，从而影响海马神经炎症和神经干细胞的增殖

Western blot给出终局证据：CORT组海马TLR4↑、p-NF-κB p65/NF-κB p65↑、p-JAK2/JAK2↑、p-STAT3/STAT3↑，同时p-AKT/AKT↓、p-GSK3β/GSK3β↓；高剂量DSS几乎完全翻转上述变化，氟西汀仅对AKT-GSK3β轴有轻度激活，对炎症轴几乎无影响。由此首次在动物层面证实：DSS同时“踩下”三条致病通路——TLR4/NF-κB p65、JAK2/STAT3炎症轴，“拉起”AKT-GSK3β生存轴，实现神经炎症-神经发生双重再平衡；而氟西汀主要依赖单胺能机制，对炎症轴干预有限，也提示DSS可作为SSRI响应不佳患者的潜在增效策略。

图8 当归芍药散调控TLR4/NF-κB p65、JAK2/STAT3和AKT-GSK3β信号通路，从而影响海马神经炎症和神经干细胞的增殖

小结

该研究以“网络药理学预测-RNA-seq全景-行为验证-分子精敲”四步闭环，系统阐释了当归芍药散“多组分-多靶点-多通路”抗抑郁科学内涵，为中医经典方剂的现代化、国际化提供了可复制的技术路线。临床层面，DSS药食两用的安全优势、对炎症型/顽固型抑郁的潜在增效价值、以及“改善快感缺失”这一SSRI短板，均值得进一步开展随机对照试验验证。期待这一源于东汉的“调经方”，在精准医学时代焕发新的光芒，为全球抑郁患者提供安全、有效、可负担的中医解决方案。

参考文献：

Tang CF, Li F, Ma LH, Wang QN, Xie PF, Xiang L, Zhu YJ, Wang YY, Zhang YZ, Shi JJ, Li SJ, Li JM. Danggui Shaoyao San attenuates depressive-like behaviors in mice via TLR4/NF-κB p65/JAK-STAT3/AKT-GSK3β signaling pathways: modulation of hippocampal neurogenesis and neuroinflammation. Front Nutr. 2025 Oct 20;12:1652968. doi: 10.3389/fnut.2025.1652968. PMID: 41190144; PMCID: PMC12580595.