超14万种肠道病毒“出土”，人类肠道病毒的作用是什么？

Science daily

虽然肠道微生物群近年来成为了研究热点，但是我们对它们的了解依然有很多空白的地方，比如涉及到肠道病毒，我们了解的就更少了。

病毒是地球上数量最多的生物实体，在人类肠道环境中也不例外。2月18日，Wellcome Sanger和EMBL-EBI研究所的研究人员在《细胞》（Cell）上发布的一项重磅研究，发现了生活在人类肠道中的14万余种病毒，其中一半以上的病毒以前从未见过。这个发现为科学家解密肠道病毒与细菌的关系以及它们如何影响人类健康开辟了新的研究途径。

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.029

人体肠道中存在的大多数病毒是噬菌体。研究人员使用宏基因组学方法，对28060个公共人类肠道元基因组和从人类肠道培养的2898个细菌分离基因组中发现的病毒物种的生物多样性进行分类，获得了人类肠道噬菌体多样性的全面视图。

目前最完整的人类肠道噬菌体序列数据库

这一蓝图包含了肠道噬菌体的细菌宿主分配和宿主范围、人类生活方式与噬菌体类型的全球肠道分布等内容。同时，研究人员发现了一个新的高度流行的支系，即一组被认为有共同祖先的病毒，并将其命名为Gubaphage。这是目前发现的人类肠道中第二大流行的病毒支系，仅次于2014年发现的crAssphage。

Gubaphage是肠道中非常普遍的进化枝

噬菌体进化枝的发现是人类肠道中高度流行噬菌体的又一典型例子，对其进一步培养和进行机制研究，可以帮助我们更好地了解其在人类肠道菌群中的作用。

同时，这个研究再次告诉我们，并非所有的病毒都是有害的，有时它们代表了肠道生态系统不可或缺的组成部分。因为研究中的样本主要来自健康个体，他们没有任何特殊的疾病。同时，发现的大多数病毒都以DNA作为遗传物质，这与大多数人所熟知的病原体不同，如SARS-CoV-2或寨卡病毒等，它们是RNA病毒。因此可以肯定，人类肠道病毒基因组具有稳定、多样、高度个体化的特征。

该研究的高级作者、来自Wellcome Sanger研究所的Trevor Lawley博士指出：“目前，噬菌体研究正在经历一场复兴。这个高质量、大规模的人类肠道病毒目录来得正是时候，可以作为指导未来病毒体研究的生态学和进化分析的蓝图。”

人类肠道是一个令人难以置信的生物多样性环境。众所周知，我们肠道微生物组的失衡会导致疾病和复杂的状况，如炎症性肠病、过敏症和肥胖症。但对于我们的肠道细菌以及感染它们的病毒（噬菌体）在人类健康和疾病中所扮演的角色，人们了解得相对较少。部分原因是由于使用当前的宏基因组学和生物信息学方案和技术分析存在局限性。此前，人类肠道病毒被称为“病毒暗物质”，因为其分类存在高度个体差异，病毒数据库大多不完整。

随着更多研究的出现，人类肠道病毒多种群落已被认为与健康有关，包括在营养不良和调节免疫反应中起作用，例如在HIV患者的严重免疫缺陷和炎症性肠病（IBD）等疾病。科学家认为，人类肠道病毒主要通过改变细菌多样性和促进水平基因转移在塑造肠道生态系统中起着重要作用。

2019年，来自美国哈佛医学院的研究人员用一组确定的人类肠道共生菌对小鼠进行定殖后，并通过同源裂解噬菌体捕食。研究显示，噬菌体捕食不仅直接影响易感菌，而且通过细菌间的相互作用导致对其他细菌种类的连带影响。这些小鼠的粪便代谢组学揭示了小鼠肠道微生物群中的噬菌体捕食可以通过改变参与胃流动性和回肠收缩等重要功能的关键代谢物的水平来潜在地影响哺乳动物宿主。

噬菌体在小鼠模型中对肠道菌群和代谢组的动态调节。Cell Host & Microbe，DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.chom.2019.05.001

当肠道病毒群落失衡时，可能意味着疾病的出现。也有令人信服的证据表明噬菌体参与了几种疾病。例如，在一项关于IBD患者菌群分类丰富度的研究发现，与健康对照组相比，IBD患者粪便样本中的Faecalibacterium prausnitzii（一种通常在IBD个体中耗竭的细菌）的原噬菌体更普遍或更丰富，这表明这些噬菌体可能在疾病病理生理学中发挥作用。IBD与病毒组之间的这种关系也不仅限于人类研究。曾有动物实验显示，在小鼠结肠炎中，肠道噬菌体群落发生了类似人类IBD患者中观察到的成分转变，发现结肠炎动物的噬菌体群落多样性下降，噬菌体子集扩大。

关于各种疾病状态下人类肠道病毒体变化的部分研究。Studying the gut virome in the metagenomic era: challenges and perspectives.https://doi.org/10.1186/s12915-019-0704-y

病毒是肠道稳态和炎症的重要调节器。在这方面，关于病毒体能够刺激持续的低水平免疫反应，而不引起任何明显的症状的能力已经被记录在案，适用于一些系统性病毒，包括疱疹病毒和多瘤病毒，以及一些个体中的乙肝（HBV）和丙肝（HCV）病毒。有证据表明，噬菌体也可能与人类免疫系统直接相互作用。例如，口服给药的噬菌体在体内转位到系统组织中，在那里触发先天性和适应性免疫反应。

https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2008.06.005

然而，人们对噬菌体引起先天性抗病毒免疫反应的机制知之甚少。噬菌体与免疫系统相互作用的可能机制是通过它们与细菌微生物组的关联。一些细菌噬菌体将共生菌作为自身基因组的载体，在特定条件下，如免疫缺陷等情况下，诱导噬菌体颗粒的表达，可被免疫系统检测到。其他噬菌体通过产生能够修饰沙门氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌和霍乱弧菌等微生物中脂多糖（LPS）的O-抗原成分的酶来调节细菌的抗原性。

因此，需要注意的是，尽管许多疾病显示与各种噬菌体有关，但要确定因果关系却极其困难。此外，在这些关联研究中，很难确定微生物组和病毒体的改变是疾病的原因还是结果。

目前，世界各地的研究人员正着手研究人类肠道微生物组中的古菌、真菌、寄生虫，以及病毒和细菌。人类肠道噬菌体多样性蓝图的出现，无疑对研究人类肠道中的微生物群落如何影响人类健康和疾病极为有用。而就在2020年7月，EMBL–EBI的研究人员在《自然生物技术》（nature biotechnology）上同样发布了一份无与伦比的人类肠道生态系统清单，从人类肠道中的4600多种细菌中编辑了20万个基因组和1.70亿个蛋白质序列。未来我们需要做的，就是把两份蓝图联系起来，揭开肠道病毒、细菌间的联系。

来自人类肠道微生物组的204938个参考基因组的统一目录。A unified catalog of 204,938 reference genomes from the human gut microbiome.https://doi.org/10.1038/s41587-020-0603-3

总之，肠道微生物组蓝图的绘制是该研究领域的重要里程碑事件，将成为科学家开始研究并希望了解每个微生物种在人类肠道生态系统中作用的宝贵资源。希望我们能在未来阐明病毒、细菌等微生物群与宿主健康和疾病之间确切关系。