中国双特异性抗体的开发:概况与展望

2020-06-28 药时代 药时代

双特异性抗体(bispecific antibody,bsAb,简称双抗)

双特异性抗体(bispecific antibody,bsAb,简称双抗)可以同时结合两个不同的表位或抗原,从而实现具有协同作用的多种功能。双抗引起了科技领域广泛的关注,众多制药企业和生物技术公司致力于将其开发为抗癌药物。中国目前至少有21个双抗正在进行临床试验。

近日,牛津大学出版社出版的华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》发表了题为“Development of Bispecific Antibodies in China: Overview and Prospects”的综述文章,对中国双特异性抗体的开发进展进行了非常详实全面的总结。此文的通讯作者为武汉友芝友生物制药有限公司(YZY Biopharma)的资深副总裁易继祖博士和首席执行官周鹏飞博士,第一作者为研发总监张敬先生

三位专家回顾了中国双抗的平台技术、表达、生产以及生物学活性和生物测定,总结了它们的结构和作用机制。T细胞重定向(T-cell redirection)和检查点抑制(checkpoint inhibition)是本文详细讨论的两个主要机制。最后,本文对中国双抗开发前景进行了展望,也分析了细胞因子释放综合征、免疫原性等潜在的问题和应对策略。

关于双抗

双特异性抗体能够同时结合两个不同的表位或抗原,是过去几十年中被开发的一类人工抗体。1960年,在一篇《Science》论文中,纽约罗斯威尔公园纪念研究所的Nisonoff及其合作者首次提出了双特异性抗体的原始概念。在随后的几十年中,抗体工程技术的飞速发展带来了抗体设计和生产方面的许多创新。1983年,Milstein等人通过杂交-杂交瘤(quadroma)技术制备了首个具有完整免疫球蛋白G(IgG)结构的双抗,从而鼠源抗EpCAM×抗CD3双抗Catumaxomab诞生,在2009年成为世界上第一个获批上市的双抗药物,用于控制EpCAM阳性的恶性腹水。Catumaxomab的开发使用了小鼠IgG2a和大鼠IgG2b,它们自然形成异二聚体配对。但是,由于商业原因,该药物于2017年退出市场。第二款上市的双抗药物是安进公司(Amgen)开发的Blinatumomab(抗CD19×抗CD3),于2014年上市,商品名Blincyto,用于治疗急性淋巴细胞白血病,2019年10月,已在中国申报上市并获得受理。Blinatumomab是在两种抗体的单链可变片段进行了重组。2017年,罗氏推出了第三款上市的双抗Emicizumab(抗FIXa×抗FX,商品名Hemlibra®),该药物已于2018年12月在中国上市。Emicizumab将FIXa和FX结合在一起,以模仿活化因子FVIII(激活形式为FVIIIa)的功能,该功能在血友病A患者体内降低。

下图总结了双抗的发展历史。

图0:促进治疗性双抗发展的概念创新和技术创新时间线(图片来源:Nature Reviews Drug Discovery)

 

在过去的几十年中,100多个双抗结构和30多个技术平台被报道和综述,包括罗氏的CrossMab,Genmab的DuoBody,Ablynx的Nanobody,Abbvie的DVD-IgG,Macrogenics的DART,F-star的MAT,Zymeworks的Azymetric,Affimed的TandAb,Xencor的XmAb,Merus的Biclonics,Aptevo的ADAPTIR,等。

除市面上的两种双抗之外,目前约有110个双抗正在全球范围内进行临床试验

双特异性抗体在临床上有望成为针对癌症、自身免疫和传染病的下一代生物疗法,具有单一靶点抗体无法达到的功能。与此同时,双抗开发过程中仍然存在多种挑战,包括防止新表位引起的毒性和免疫原性,满足激活多种分子通路的阈值以及确保双抗生产过程中的数量和质量。

双抗的典型结构如下图所示。

 

图1:双抗的典型结构(图片来源:参考文献1)

 

典型的分子作用机理如图2所示,主要包括六类,分别是:

(1)T细胞招募类双抗(M802, M701, A-319, ES101, K193,图2B);

(2)双免疫检查点阻断类双抗(AK104, KN046, IBI318, HX009, IBI322, MGD013,图2C);

(3)双信号通路抑制类双抗(EMB-01, SI-B001,图2D);

(4)共定位阻断双抗(SHR-1701,图2E);

(5)同抗原双表位双抗(KN026, MBS301,图2F);

(6)肿瘤靶向性免疫调节性双抗(IBI315, IMM0306,图2G)。

 

图2:典型双抗的分子作用机理(图片来源:参考文献1)

中国双抗进展

全球开展的一百多项临床试验中有21项正在中国进行。随着中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于临床试验的分子数量达到创纪录水平,与此同时投资源源不断的助力,中国生物技术公司的产品线日益变得更加创新和更具竞争力。

在中国,用于双特异性结构的技术平台包括YBODY,CRIBTM,ITAb,FIT-Ig,WuXiBody和SMAB。

由武汉友芝友生物制药有限公司开发的YBODY是一种不对称的双抗平台。基于该平台的双抗由三条多肽链组成:一条重链(HC)、一条轻链(LC)和一条单链(SC),形成三个片段。第一片段是靶向肿瘤相关抗原(TAA)的Fab。第二个是靶向免疫相关抗原(IAA)的单链可变片段(scFv)。第三段是可结晶的异二聚片段(Fc)区(图1A)。这两种Fc技术克服了HC-HC和SC-SC组装错误的问题。此外,YBODY中scFv的专有设计应用于SC,克服了HC-LC组装错误的问题。这三种工程技术的整合确保了所需异二聚体双抗在CHO细胞中的良好表达,以及通过色谱法对所需双抗产物的下游纯化。

康宁杰瑞(Alphamab)开发了电荷排斥增强双特异性(Charge Repulsion Improved Bispecific,CRIB)平台来操纵各种Fc键之间的电荷网络(图1B和1C),这大大增加了异二聚体的形成。

免疫治疗抗体(Immune-therapy antibody,ITab)是由上海健能隆(Generon)开发的独特的双特异性平台,旨在产生可直接激活T细胞的双特异性抗体(图1D)。它同时与CD3和特定的肿瘤表面抗原结合形成免疫突触,以招募并激活肿瘤部位的T细胞。ITab抗体可以驱动T细胞扩增,使其成为肿瘤细胞的连环杀手。

岸迈(EpimAb)开发的四价Fabs串联免疫球蛋白(FITIg)技术将两种亲本抗体的功能整合到一个分子中(图1E),这是通过将两种单克隆抗体的DNA序列重新排列三基因构建体,并将它们在哺乳动物细胞中共表达。

药明生物开发的WuXiBody平台基于人类T细胞受体(TCR)的α链恒定区(Cα)和β链恒定区(Cβ),以确保双特异性抗体的HC/LC正确配对。该平台可将几乎任何两个单抗序列对组装成双特异性构建体。它的结构灵活性使该平台可方便地构建1+1个不对称的二价双抗(图1F),2+1个不对称的三价双抗(图1G)和2+2个对称的四价双抗(图1H)。

金斯瑞开发了SMAB,一种通过将VHH(或单结构域抗体(SDA))与单克隆抗体融合而设计的双抗技术平台,它使用全天然成分来实现二价和多价目的。VHH是“HC抗体”的抗原结合免疫球蛋白可变域。基于VHH的SMAB平台体积小,功能强大且有效,因此也具有与“隐藏”表位(例如在酶腔中、离子通道内等)结合的潜力。该技术具有使用“即插即用”方式构建多价分子的高度灵活性。这样的VHH可以连接到单克隆抗体的每个肽的N端或C端以形成SMAB(图1I–L)。

基于上述双抗平台,迄今为止,美国专利局已授予12项来自中国的专利(表1)。

表1.中国双抗获美国专利列表

注:Bio-Thera,百奥泰;Generon,健能隆;YZYBio,友芝友生物;Carsgen,科济生物;Alphamab,康宁杰瑞;Epimab,岸迈;Mabworks,天广实。(来源:参考文献1、2)

 

截至2020年5月,中国有21种双抗正在临床开发中或获得了新药研究(IND)的批准(表2),用于基于免疫肿瘤学(IO)的癌症治疗。在这些抗体中,有16种双抗针对实体瘤,4种针对血液肿瘤,包括淋巴瘤和癌症引起的恶性腹水(表2)。

表2:中国临床在研双抗项目列表

注:YZYBio,友芝友生物;Akeso,康方生物;Generon,健能隆;Alphamab,康宁杰瑞;Hengrui,恒瑞;Mabworks,天广实;Epimab,岸迈;Innovent,信达;Elpiscience,科望;Lvzhu,绿竹;ImmuneOnco,宜明昂科;HanxBio,翰思生物;Biokin,百利;ZLAB,再鼎;Kanda,康岱;Biotheus,普米斯。(来源:参考文献1、2)

在中国临床阶段的21个项目中,17种双抗的结构已经公开了,这些结构可分为:

(1)不对称IgG类双抗(7个,占41.2%,包括:M802和M701, 图1A;KN026, 图1B;MBS301, IBI318, IBI315, 图1N;KN046,图1C);

(2)对称性IgG类双抗(6个,占35.3%,包括:EMB-01, 图1E;ES101, 图1O和P;K193, 图1Q;AK104,SI-B001, 图1R;MGD013,图1S);

(3)双特异性片段(1个,占5.9%,A-319,图1D);

(4)抗体-受体融合双抗(3个,占17.76%,SHR-1701, IMM0306和 HX009,图1T)(图1M)。

具有两条全长和功能性Fc链的IgG样双抗的半衰期、药效学(PD)和药代动力学(PK)行为与其母体单克隆抗体(mAb)的电荷、糖基化和多反应性、与FcRn受体的结合活性相类似,而双特异性片段(如Blinatumomab)由于清除速度更快而具有较短的半衰期,从而为减轻与药物相关的神经系统不良事件提供了安全优势。

中国双抗的产业前景

快速跟进、许可引进/许可转让、与发达国家成熟制药公司合作开发抗PD-1/抗PD-L1和其它IO疗法都促使中国处于生物制药创新之快速发展阶段。双抗是开发最快的在研药物中的一类。

据报道,友芝友开发的M802于2017年底被批准为中国首个开启临床试验的双抗。然后在大约两年半的时间里,中国已有21个双抗进入临床试验。FIT-Ig、ITAb、CRIB、SMAB、Dobody、WuXiBody和YBODY等专注于双抗的技术平台都为这一新的创新浪潮做出了贡献。

根据中国双抗的临床结果,作者预期(1)更多的IND将获得NMPA的批准;(2)从癌症到其它疾病的快速适应症扩展;(3)双抗与其它药物或疗法的新组合;(4)具有明确知识产权的进一步完善的双抗发现平台;(5)尽管尚无在中国开发的双抗药物获准上市,但双抗仍将在未来几年保持其在中国的快速增长势头。

参考资料:



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