刘强教授:2019年HER2阳性乳腺癌新辅助治疗进展

2020-01-12 医脉通 医脉通

中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授对HER2阳性乳腺癌新辅助/辅助治疗进展进行了梳理和回顾。详情如下HER2阳性早期乳腺癌全面进入靶向时代曲妥珠单抗的成功,将HER2阳性早期乳腺癌原本最高的复发风险降到了普通乳腺癌的水平,让我们不再谈HER2而色变,但HER2阳性早期乳腺癌的预后仍有待提高。乳腺癌的新辅助治疗相对于传统术后辅助治疗,手术前的全身辅助治疗即新辅助治疗是一种新模式。其优点包括更早的全身治

中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授对HER2阳性乳腺癌新辅助/辅助治疗进展进行了梳理和回顾。详情如下

HER2阳性早期乳腺癌全面进入靶向时代


曲妥珠单抗的成功,将HER2阳性早期乳腺癌原本最高的复发风险降到了普通乳腺癌的水平,让我们不再谈HER2而色变,但HER2阳性早期乳腺癌的预后仍有待提高。

乳腺癌的新辅助治疗

相对于传统术后辅助治疗,手术前的全身辅助治疗即新辅助治疗是一种新模式。其优点包括更早的全身治疗、使肿瘤降期、提供长期预后的预估指标、获得体内药敏信息指导用药。

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的目的

一是提高保乳保腋窝的机会;二是科学算命:预知患者的长期预后信息;三是精准治疗:了解患者个体对于治疗方案的敏感性,以制定个体化的治疗策略。

精准扶贫:筛选高危患者加强治疗

未取得PCR的HER2阳性患者复发率高,辅助治疗选择T-DM1可明显改善预后。对于HER2阳性早期乳腺癌,新辅助治疗后未达到pCR患者的复发或死亡风险明显高于新辅助治疗实现pCR的患者。

KATHERINE研究显示:中位随访41个月时,T-DM1对比曲妥珠单抗显著降低了50%的复发风险,T-DM1显著增加了11.3%的IDFS绝对获益。2019年EMSO ASIA大会上公布了KATHERINE研究中国人群数据分析,结果显示,新辅助治疗non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者中使用强化T-DM1辅助治疗,3年iDFS绝对获益达到13.4%(HR 0.57)。

HER2阳性乳腺癌优选新辅助治疗

优选新辅助治疗的原因有三:PCR率高,提高保乳保腋窝的机会;可预知患者的预后信息;了解患者的个体对于治疗方案的敏感性,以制定个体化的治疗策略。

HER2阳性早期乳腺癌:新辅助 vs 辅助治疗

低危HER2阳性早期乳腺癌无需过强的辅助治疗,亦无需新辅助治疗。 

如果没有淋巴结转移,肿瘤小于2cm,预计复发风险低,术后辅助治疗只需wPH或4TcH,应优选手术,再术后辅助治疗。

如果有淋巴结转移或肿瘤大于2-3cm,预计复发风险中到高危,术后辅助治疗需要6TCH(P)或4EC-4TH(P),应优选新辅助治疗,之后手术治疗,在根据肿瘤残留情况决定术后辅助治疗方案。

ATEMPT研究旨在评估T-DM1对比TH(紫杉醇+曲妥珠单抗)辅助治疗是否具有更低的毒性,以及是否与I期HER2 +乳腺癌临床可接受的无病生存期(DFS)相关。2019年SABCS大会上的结果显示,中位随访3年时,T-DM1组和TH组分别有11例和6例 DFS事件发生,3年DFS率分别为97.7%和92.8%。本研究首次报道了T-DM1单药用于I期HER2+乳腺癌的辅助治疗。在研究的人群中,T-DM1的复发率很低,T-DM1组的CRT显著少于TH组,但未达到预设的毒性能相对降低40%。

PCR是否应是新辅助的主要追求目标仍存在争议

认为PCR是目标的原因主要有三方面:一是最大程度地缩小肿瘤,最大化保乳保腋窝率,减少手术创伤;二是未来得到一个可预知的良好预后;三是指导术后辅助治疗的依据。反之,不同意PCR是主要目标的原因有:提高生存率才是治疗的主要目的;PCR不代表不会复发;见好就收,适可而止,减少系统治疗带来的副作用。但矛盾是对立统一的,应尽量使用既定的标准治疗,不同患者有不一样的临床目的,对于中危患者,应尽量完成标准治疗,不轻易缩短标准治疗。

HER2阳性乳腺癌新辅助双靶的选择

III期NeoALTTO旨在探索pCR和非pCR的HER2阳性乳腺癌患者的RFS和OS的结果。最终结果显示,拉帕替尼、曲妥珠单抗、和联合组的3年RFS分别为78%、76%和84%。拉帕替尼和曲妥珠单抗组的RFS无差异(HR =1.06,P =0.81),联合治疗组与曲妥珠单抗组也无差异(HR = 0.78,P =0.33)。虽然不同单药或联合治疗组间的RFS和OS无差异,但研究证实,新辅助治疗获pCR患者的RFS和OS较非pCR者有所改善,与未获pCR的患者相比,pCR患者的3年RFS改善(HR=0.38,P=0.0003),OS也明显改善(HR=0.35,P=0.005)。

NeoSphere研究早期结果证实化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案优于化疗联合曲妥珠单抗方案,前者可以更好的提高pCR,基于此,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合方案获批用于高风险HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗,NeoSphere研究的五年随访显示,无论是否达到pCR,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗均能改善患者PFS和DFS。

APHINITY研究旨在评估曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗用于HER2阳性可手术乳腺癌患者的疗效。初次分析时(截止日期2016年12月19日),中位随访时间为45.4个月,在意向治疗(ITT)人群中,帕妥珠单抗组预计3年无浸润性疾病生存率(iDFS)为94.1%,安慰剂组为93.2%(HR= 0.81,P = 0.045),而这种获益在淋巴结阳性(HR=0.77)和激素受体(HR)阳性患者(HR=0.76)中更明显,2019年SABCS大会上公布了6年随访数据,中位随访时间为74.1个月(截止日期2019年6月19日),ITT人群中,两组的6年iDFS率分别为90.6%和87.8%,淋巴结阳性患者还是能从联合组中继续获益(HR=0.72),6年IDFS率为4.5%。而淋巴结阴性患者IDFS的HR为1.02。同样,HR阳性患者继续能从联合组中获益(HR=0.73)。HR阴性患者的IDFS HR为0.83。

如何根据新辅助反应选择升级或降级治疗

KATHERINE研究:非PCR患者辅助升级到T-DM1显著降低复发率,该方案已获NMPA和FDA批准,但该治疗的脑转移比例未降低,高达5.9%。

降级需谨慎:即使pCR,仍有相当一部分患者复发转移。

HER2阳性乳腺癌靶向治疗时代的展望

单克隆抗体:曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、margetuximab、Patritumumab

双特异性抗体:ZW25、MCLA 128、GBR1302

小分子抑制剂:拉帕替尼、来那替尼、pyrotinb、tucatinib、Poziotinib、阿法替尼、TAS 0728

抗体偶联药物:T-DM1、MM302X、Pf06804103、A166

总结

HER2阳性早期乳腺癌治疗方案的困惑:

是否所有HER2阳性均应优选新辅助?中高危

PCR是否应是新辅助的主要追求目标?是,也不是

双靶的选择?曲妥珠单抗+帕妥珠单抗目前最优

如何根据新辅助反应选择升级或降级治疗?升级T-DM1,降级需谨慎

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