新冠mRNA疫苗进入人体后，是如何发挥作用的？

新型冠状病毒（简称新冠）mRNA疫苗是一款核酸疫苗，将编码新冠病毒S蛋白的mRNA直接注射进入体内，能够在人体内合成S蛋白，通过模拟病毒感染刺激机体产生抗体；是为预防、控制新型冠状病毒发生和流行而制作的免疫制品。

新冠病毒 mRNA 疫苗的研发过程

复制：细胞核中，DNA解旋，以两条链为模板，按碱基互补配对原则，合成两条子链，子链与对应母链螺旋化。

转录：细胞核中，DNA解旋，以其一条链为模板，按碱基互补配对原则，形成mRNA单链，通过可变剪接后，成熟的mRNA进入细胞质与核糖体结合。

翻译：细胞质中，以mRNA为模板，合成有一定氨基酸序列的蛋白质。

我们不难发现，mRNA在整个过程中充当了一个重要的桥梁作用，被称为“信使RNA”。

预防免疫的过程，简单来说，就是往人体接种病原体经减毒、灭活等处理后的抗原，诱导人体产生对应的抗体，当人体再次接触该种病原体时，人体的免疫系统就会根据原有的记忆，产生更多的抗体来抵御病原体的入侵，达到预防作用。

看到这里，mRNA疫苗的作用原理也就呼之欲出了：科学家们通过将含有编码抗原蛋白的mRNA导入人体，可以跳过复制、转录过程，直接进行翻译，来形成相应的抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫应答，达到预防免疫的作用。

刺突糖蛋白（S蛋白）是新冠病毒入侵人体的关键蛋白，这种蛋白可以识别人类呼吸道上皮细胞上的ACE2蛋白，并与之相互作用，从而打开新型冠状病毒入侵人体的大门。简而言之：ACE2是新冠病毒S蛋白的受体。

新冠病毒入侵人体细胞示意图

新型冠状病毒mRNA疫苗是将编码新冠病毒刺突糖蛋白（S蛋白，抗原蛋白）的mRNA直接注射进入体内，能够在人体内合成S蛋白，通过模拟病毒感染刺激机体产生抗体和记忆细胞：

区别于传统疫苗（如灭活疫苗等），mRNA旨在将抗原的遗传信息引入人体（而非抗原本身），以激发后续机体内的免疫反应，从作用机制上具有革命性突破意义。mRNA疫苗具备安全性强、免疫原性好、效率高、易大规模生产等优势。

虽然新冠mRNA疫苗有诸多优势，但其面临着运输、储存的巨大挑战。据报道，辉瑞公司的BNT162b2疫苗需要在超低温环境中（零下70℃）储存，在2~8℃只能存储24小时，大大增加了运输及储存难度；而Moderna表示，mRNA-1273疫苗需要在零下20℃条件下储存，在2~8℃的条件下可稳定保存30天。因此，新冠mRNA疫苗的储存和分发仍有许多难题需要克服。

下图展示了mRNA疫苗在体内发挥作用的机制，共分成6个步骤：

1）注射的mRNA疫苗被抗原呈递细胞内吞，

2）mRNA进入胞质后，由核糖体翻译成蛋白质，翻译的抗原蛋白可以通过几种方式刺激免疫系统。

3）细胞内抗原被蛋白酶体复合物分解成较小的片段，片段通过主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类分子在细胞表面展示给细胞毒性T细胞（就是CD8+T细胞）。

4）活化的细胞毒性T细胞通过分泌溶细胞分子，如穿孔素、颗粒酶等杀死感染细胞。

5）此外，分泌的抗原可被细胞摄取，在内体内部降解，并通过MHC II类蛋白在细胞表面呈递给辅助性T细胞（就是CD4+T细胞）。

6）辅助性T细胞通过刺激B细胞产生抗体，并通过炎性细胞因子激活吞噬细胞，如巨噬细胞，有利于循环病原体的清除。

mRNA如何被免疫细胞识别？

主要组织相容性复合物（Major Histocompatibility Complex， MHC）分子在不同物种叫法不同，小鼠是H-2复合物，人是HLA复合物，一般常说的MHC就是指H-2复合物或者HLA复合物，成分比较复杂，人鼠基本不同源，细胞通过蛋白酶体将外来抗原（如mRNA）分解后通过MHC分子呈现在细胞表面，相当于一面旗子，被体内免疫细胞巡视，免疫细胞不认识的则会被攻击，从而产生免疫反应。MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子（TCR/BCR/MHC）之一，具有丰富的多态性；上面图片中你也可以找到这3种分子。

MHC分子分为I类分子和II类分子，区别在于呈递的抗原和激活的免疫细胞不同，I类分子主要识别内部抗原，可以激活CD8+T细胞，II类分子识别外部抗原，可以激活CD4+T细胞，从而激活不同的免疫反应。

MHC限制性是什么？

T细胞受体（TCR）在识别APC（抗原提呈细胞）或者靶细胞上的MHC分子所提呈的抗原肽时，既要识别抗原肽，也要识别自身MHC分子的多态性部分，此现象即MHC限制性（MHC restriction）。指T细胞在识别Ag递呈细胞传递的抗原信息时，必须先识别递呈细胞上的MHC抗原类型，如Th细胞识别MHC-Ⅱ类分子，而CTL细胞只识别MHC-Ⅰ类分子，之后才获取抗原信息的现象。

HLA复合体是迄今为止所知人类多态性最丰富的遗传系统。HLA系统的多态性与TCR/BCR库的多样性不同，其表现在种群内的同个体之间，某种意义上，是种群为了应对各种病原体入侵而形成的一个储备库。显然，其多样性不在个体内的淋巴细胞克降水平，而在种群内的个体水平。HLA等位基因频率在种群内的不同人种、不同民族、不同地域存在差异。

HLA-A2.1在白人和西班牙人族群中都是最常见的，相应研究也最多。The Allele Frequency Net Database (AFND) 提供每个基因座每个等位基因在多种种族出现的频率查询，感兴趣的可以查下。

mRNA疫苗有什么优势？

DNA是多数物种包括人类和病毒的遗传物质，转录成mRNA后翻译成蛋白质，在体内行使功能。之前一般使用灭火的病毒DNA作为疫苗，相对于DNA作为疫苗，mRNA具有独特的优势：

首先，mRNA本身不具备感染性，能整合入宿主细胞的基因组中，且在其完成蛋白的翻译后会自发降解，不存在感染或基因突变的风险；

其次，mRNA不需要进入细胞核，仅需完成一次跨膜使抗原的表达更加迅速；

再次，mRNA通过设计，合成的方法即可完成体外的大规模生产，产业化周期短，有利于传染病的防控。