披荆斩棘 乘风破浪 | 国产原研PD-L1抑制剂阿得贝利单抗给SCLC患者带来长生存曙光

阿得贝利单抗作为我国首个自主原研一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC) 的PD-L1抑制剂，其Ⅲ期注册临床研究CAPSTONE-1研究结果于2022年5月发表在国际顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》，研究结果显示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗的中位总生存期(mOS)达到15.3个月，研究数据令人欣喜。以此为契机，特邀大连医科大学附属第一医院的刘基巍教授，结合CAPSTONE-1研究在该临床试验中心的开展过程，分享阿得贝利单抗在ES-SCLC治疗的优异临床数据和研究入组患者病例展示。

肺癌在我国是发病率和死亡率位居首位的恶性肿瘤^[1]，我国人口基数大，疾病负担沉重。其中，小细胞肺癌（SCLC）占比约14%^[2]，五年生存率小于5%。近2/3的SCLC患者确诊时已为广泛期，基本已失去手术机会。刘基巍教授谈到SCLC的疾病特点：“SCLC分为局限期和广泛期，相对于非小细胞肺癌(NSCLC)， SCLC的疾病进展速度快、侵袭性极高、患者预后差。尽管SCLC对化疗较为敏感，但大多患者很快就会发生进展，肿瘤容易复发、转移。”以铂类化疗为基础的一线治疗方案给患者带来的生存获益有限，SCLC治疗现状如履薄冰，对于如何改善SCLC患者的生存获益是目前亟待解决的临床问题。

免疫治疗的出现为SCLC患者带来了曙光，刘基巍教授表示：“IMpower133研究和 CASPIAN研究证实PD-L1联合化疗可改善ES-SCLC的生存获益，也标志ES-SCLC 的治疗正式步入了免疫治疗时代。得益于免疫治疗的加入，ES-SCLC的mOS延长至12个月左右。恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，其联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床CAPSTONE-1研究，我所在的中心也参与其中，主要研究终点mOS达到15.3个月，给患者带来了长生存获益，其研究结果已发表于《Lancet Oncology》。”

CAPSTONE-1 研究^[3]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共入组了 462 名患者。其中阿得贝利单抗联合化疗组入组 230 名患者，安慰剂联合化疗组入组 232 名患者。 研究结果表明阿得贝利单抗组 mOS 达到 15.3 个月(95%CI：13.2-17.5) 对比化疗组 12.8个月(95%CI：11.3-13.7)，显著降低死亡风险 28%，风险比(HR) =0.72  (95%CI： 0.58-0.90 ，p=0.0017)。

刘基巍教授对CAPSTONE-1研究进行了相关解读与分享： “从纳入的研究人群来看，研究入组患者100%为中国人群，其研究结果对于中国ES-SCLC患者治疗更具有指导性意义。入组患者中男性占比较大，达到80%，吸烟史患者居多，符合 SCLC 的流行病学特点。从研究结果数据来看，阿得贝利单抗组mOS达到15.3个月，降低了28%的死亡风险。2 年 的生存率达 31.3%，对照组为 17.2%，是对照组的接近 2 倍。中位 PFS 达 5.8 个月，相较于化疗组显著降低患者疾病进展或死亡风险达33% (HR=0.67 ，p＜0.0001)，1 年 PFS 率达 19.7%，化疗仅为 5.9%，进一步证实了阿得贝利单抗联合化疗一线治疗 ES-SCLC 的疗效。”

图1 主要研究终点OS生存曲线图

刘基巍教授从临床实际诊疗角度出发，进一步解读了OS 与 PFS 对于临床的实际意义：“作为临床医生，我们不仅需要看 OS 与 PFS 结果，还需观察其 1 年、 2 年甚至 5 年的OS 率。 在免疫治疗时代，众所周知具有长拖尾现象，CAPSTONE-1 研究中的 OS 曲线与 PFS 曲线长拖尾效应明显。PFS 实际上更能反映一线治疗的疗效， 而 OS 可能受到二线及后线治疗的影响。目前SCLC 的二线治疗疗效非常有限， 一线治疗的PFS 获益对于延长疾病进展与 OS 获益十分重要。因此阿得贝利单抗的 PFS 获益也提示了其在临床中治疗 ES-SCLC 的实际意义。”

对于药物安全性，刘基巍教授表示：“从后期研究亚组数据分析，无论是入组人群的年龄、性别、体能(PS) 评分及是否存在肝转移，阿得贝利单抗组客观缓解率(ORR) 达到 70.4%，说明免疫治疗疗效良好。在临床试验过程中观察到的毒性反应主要是与化疗相关的白细胞与血小板下降。整体治疗过程中试验组与对照组的不良事件发生率较为相近，安全性特征大体相似。患者整体治疗过程中耐受性较为良好。”

刘基巍教授认为：“阿得贝利单抗作为民族企业原研的 PD-L1，给中国患者带来巨大福音。 入组患者从基因背景和临床特点更符合中国 ES-SCLC 患者，对于国内患者治疗的循证医学证据更足。其次，国产 PD-L1 相比于进口药物来说价格更具经济性价比，让国内患者能用得起好药。对于我们临床肿瘤医生来说体验颇深， 近年来免疫治疗、靶向治疗等新型治疗方式在肿瘤治疗方面取得长足的进步，离不开以恒瑞公司为代表的民族企业做出的科学研发贡献。期待阿得贝利单抗的获批上市，能够有更加惠民的价格，更具性价比的援助政策，让中国的 ES-SCLC 患者能够用上好药。”

刘基巍教授分享的其中心的一例患者实际诊疗过程：“该患者是一名 66 岁男性， 有30余年吸烟史。初诊时为左上肺叶肿物，疾病进展迅速，而后 CT 影像显示双肺有转移的独立结节。2019 年，患者行胸腔探查术，术中发现肿瘤无法进行剥离切除，病理结果提示 SCLC，结合患者PET-CT诊断为ES-SCLC。在对该患者进行筛选后符合CAPSTONE-1研究入组条件，由于试验的双盲设计，起初并不知道其是试验组还是对照组，直至治疗2年后揭盲才知道该患者入组试验组。”

“该患者在维持治疗阶段共接受了 37 周期的阿得贝利单抗治疗，治疗过程中发生的不良反应是在初期与化疗相关的毒性反应，具体表现为白细胞减少。治疗过程中疗效评估为疾病部分缓解(PR)，目前该例患者 PFS 已超过 36 个月并且仍在接受随访。从该例患者的整体治疗情况来说，阿得贝利单抗的毒性反应小，患者耐受性良好。从 PFS 数据来看，阿得贝利单抗为其带来了良好的生存获益，取得了令人非常满意的疗效。”

一、基本情况

基本信息：男性患者，66岁。吸烟史30余年，20支/日， 否认饮酒史。

既往史与个人史：既往健康，否认肝炎、结核病史，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史。

现病史：2018年6月，患者体检发现左肺上叶肿物，定期复查，2019年 10月， 复查胸部CT示左肺上叶肿物较前增大，为进一步就诊入院。

入院查体：ECOG：0 分，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。腹平坦，无压痛，无反跳痛，腹部未触及包块。无移动性浊音。

入院胸部CT检查：1，左肺上叶纵隔旁肿块影，径约 4.1cm*2.6cm，考虑恶性征象；2，双肺结节灶，双肺多发粟粒灶；

颈部超声、腹盆增强CT、颅脑增强MRI、骨扫描：未见明显异常。

图2 入院肺部CT

手术史：2019年10月24日患者于外院行：“胸腔镜左胸腔探查术”，术中见肿物位于左肺上叶近纵膈处，与主动脉弓关系密切，无法剥离，取部分肿物送病理。

术后病理诊断：小细胞肺癌（SCLC）。

2019年11月11日患者行PET/CT：结合病史，胸腔镜左胸探查术后，左肺上叶占位，考虑肺癌，左侧胸膜局限性增厚，放射性摄取稍增高， SUVmax 约为 3.0，双肺多发结节灶、 粟粒灶。

图3 PET-CT结果

术后诊断：左肺小细胞癌（cT4N+M1）Ⅳ期 肺转移癌；

治疗经过：

确诊后，患者入组“阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷对比安慰剂联合卡铂和依托泊苷”一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照，多中心的Ⅲ期临床研究。

2019年12月2日，开始行阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂治疗，完成6周期治疗。

2020年5月20日，开始行阿得贝利单抗维持治疗，完成治疗37周期，目前随访中。

2020年9月1日-9月14日，行全脑预防照射，6MV-X线，250cGv/次x10次=2500cGy。

不良反应及处理：化疗期间，3级白细胞及中性粒细胞减少，1级血小板减少，期间调整化疗药物剂量，化疗结束不良反应均恢复；免疫维持治疗期间亚临床甲状腺功能减退，予以对症治疗。

疗效评估：

• 完成阿得贝利单抗联合化疗6周期疗效评估：基线靶病灶大小为42.2mm，化疗结束后复查为16.6mm，靶病灶显著缩小达60.7%，疗效评价PR。

图4 治疗期间基线与复查结果（左肺上叶肿物为靶病灶，肺内转移灶为非靶病灶）

• 后续治疗长期随访情况：靶病灶大小由基线42.2mm进行性下降，直至治疗结束5.5mm，缩小86.9%，疗效评价PR。

图5 后续治疗随访结果（左肺上叶肿物为靶病灶，肺内转移灶为非靶病灶）

• 远期随访结果：疗效评估维持PR，无进展生存时间（PFS）长达36个月。

图6 远期随访结果

截止病例汇报时，患者随访疗效评价维持PR，PFS大于36月，且药物治疗安全性良好。系统化疗结束后按照ES-SCLC诊疗原则给予预防性全脑照射，患者随访无颅内进展。

专家简介

刘基巍 教授

大连医科大学附属第一医院

肿瘤学教研室主任，肿瘤一科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-肿瘤心脏病学专业委员会主任委员

CSCO-小细胞肺癌专业委员会 副主任委员

CSCO-黑色素瘤专业委员会 副主任委员

国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会专家

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会委员

中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会委员

从事肿瘤临床医疗、教学和科研近三十年，曾于日本国北九州国立癌症中心、美国西北大学Rorbert H.Lurrie肿瘤中心学习深造。

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2].Ganti AKP, Loo BW, Bassetti M,et al. Small Cell Lung Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Dec;19(12):1441-1464.

[3].Wang J, Zhou C, Yao W, et al. CAPSTONE-1 Study Group. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.

推荐阅读