哈尔滨医科大学，最新Science子刊，预测肿瘤免疫治疗疗效！

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

目前临床常用PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等单一生物标志物，但这类指标稳定性不足，检测标准难以统一，在不同癌种、不同患者群体中的预测效果参差不齐，无法全面反映肿瘤基因组、免疫微环境及宿主等多重因素共同作用下的治疗应答规律。随着人工智能与多组学技术发展，各类机器学习、深度学习模型被用于免疫治疗预测，图神经网络、Transformer等算法也逐步应用于基因组数据分析与分子网络建模，不过当下主流模型普遍存在明显短板：一方面多数模型属于“黑箱”系统，缺乏生物学可解释性，难以挖掘疗效背后的分子机制，无法为临床决策提供机理支撑；另一方面高维、稀疏且带有噪声的基因组数据容易引发模型过拟合，导致算法在外部独立队列中泛化能力大幅下降。此外，现有计算框架大多未充分融合已积累的生物学通路知识，割裂了基因功能与分子间的相互作用关系，未能利用通路网络拓扑特征解析免疫应答的复杂调控逻辑。

哈尔滨医科大学韩俊伟团队搭建了PathTIGR图表示学习框架，用于预测肿瘤免疫治疗疗效。该模型由通路图编码器、Transformer模块和多层感知器三部分构成，整合生物学通路拓扑与肿瘤基因组变异数据，捕捉分子间复杂调控关系。相关内容以“PathTIGR: A pathway topology-­informed graph representation learning framework for immunotherapy response prediction”为题发表在《Science Advances》上。

【主要内容】

图1 PathTIGR模型的整体架构与工作流程

PathTIGR模型依次通过通路图编码器、Transformer模块和多层感知器完成免疫治疗响应预测，先将基因突变、拷贝数变异等基因组信息结合通路拓扑结构转化为通路特征向量，再利用自注意力机制捕捉通路间的调控关联，最终输出免疫治疗疗效的预测结果。

图2 基于PD-1抑制剂数据集的模型性能评估结果

上图呈现受试者工作特征曲线、精确召回曲线及多项量化指标，同时通过混淆矩阵、生存分析和Cox回归分析，证明PathTIGR可准确区分治疗应答与非应答患者，且是独立的预后影响因素。

图3 PD-1靶向PathTIGR模型的效能

上图结果表明各项评价指标、临床应答对比、生存分析及回归结果均证实模型具备良好的泛化能力，在膀胱癌队列中也展现出有效的预测效果。

图4 CTLA-4抑制剂构建并验证专属PathTIGR模型

在训练集与外部验证集中均取得优异的预测精度，生存分析和Cox回归分析也证明该模型可稳定完成患者预后分层。

图5 PathTIGR与已发表的免疫治疗生物标志物及最先进算法的比较

PathTIGR与传统生物标志物、经典机器学习算法及前沿深度学习模型进行横向对比，同时通过消融实验探究通路特征维度、模型各模块及不同基因组特征对整体性能的影响，明确了核心组件的必要性与最优参数设置。

图6 抗PD–1 PathTIGR模型解读

结合模型解析PD-1治疗应答背后的分子机制，筛选出应答组与非应答组之间存在显著差异的信号通路，并统计通路与关键基因的重要性，明确NK细胞毒性等通路及相关基因在免疫治疗中的核心作用。

图7 抗CTLA–4 PathTIGR模型解读

解析CTLA-4抑制剂应答相关的分子特征，识别出差异化调控的通路体系，分析通路与关键基因的贡献度，证实MAPK信号通路及其内部核心分子是影响该类免疫治疗效果的关键因素。

【全文总结】

本研究构建了PathTIGR深度学习框架，结合通路拓扑与基因组数据预测肿瘤免疫治疗效果。该模型在多个临床队列中表现优异，预测能力优于现有标志物与算法，同时具备良好生物学可解释性，可用于免疫治疗患者分层和相关机制探究。