孩子反复发热、感染，别只当“免疫力差”！这种罕见病尤其偏爱男孩

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一名4岁男性患儿因持续高热、肝脾肿大及反复感染就诊。患儿既往生长发育基本正常，此次发病前有上呼吸道感染史，随后出现持续发热、乏力及淋巴结肿大。实验室检查提示血细胞减少、肝功能异常、铁蛋白升高及EB病毒（EBV）DNA明显增高，初步考虑EBV相关噬血细胞综合征（HLH）。

经治疗后患儿病情反复，并出现明显免疫功能异常。结合男性儿童、EBV感染后发生HLH及病情进展迅速等特点，临床高度怀疑X-连锁淋巴组织细胞异常增生症（XLP）。进一步检查显示SAP蛋白表达降低，基因检测发现SH2D1A基因致病性变异，最终确诊为XLP-1型。

概述

X-连锁淋巴组织细胞异常增生症（X-linked lymphoproliferative disease，XLP）是一种罕见、致死风险较高的原发性免疫缺陷病，主要见于男性儿童及青少年。根据致病基因不同，分为SH2D1A基因突变相关的XLP-1型和XIAP基因突变相关的XLP-2型。

XLP常由EB病毒（EBV）感染诱发，临床表现多样，主要包括暴发性传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征（HLH）、B细胞淋巴瘤及低免疫球蛋白血症等。近年来，随着分子机制研究深入，XLP的诊断与治疗水平不断提高。

临床表现

XLP多于儿童期和青春期早期发病，常由EBV感染诱发，临床表现具有明显异质性，主要包括噬血细胞综合征（HLH）、异常免疫球蛋白血症、淋巴瘤及炎症性肠病等。

XLP-1型更易发生EBV相关严重疾病，约1/3患者可出现B细胞淋巴瘤。发生HLH时常较为凶险，病死率较高。XLP-2型则以反复HLH、脾大及炎症性肠病更为突出，HLH发生率及复发率均较高，而目前较少见淋巴瘤表现。

两型患者均可发生EBV感染和免疫球蛋白异常，但XLP-2型EBV感染率相对较低。总体而言，XLP-1型以淋巴瘤及重症EBV相关HLH较为典型，XLP-2型则以反复HLH、脾大和炎症性肠病更具特征性。

诊断

XLP的诊断主要依据典型临床表现、家族史及实验室检查，其中基因序列测定是确诊XLP的金标准。通过检测SH2D1A或XIAP基因突变，可分别明确XLP-1型和XLP-2型，常见突变形式包括缺失、错义突变、无义突变及剪接异常等。

对于临床意义尚不明确的新发突变，可采用流式细胞术检测SAP和XIAP蛋白表达进行辅助判断。其与相关基因突变具有较好的相关性，可提高诊断效率，但不能单独作为XLP的确诊依据，需结合基因检测及临床表现综合判断。

治疗

XLP的治疗主要包括感染控制、免疫抑制治疗及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。对于合并HLH的患者，可采用以依托泊苷、糖皮质激素和环孢素A等为基础的HLH相关方案控制过度炎症反应。allo-HSCT是目前唯一可能治愈XLP的方法，其中XLP-1型移植疗效相对较好；XLP-2型患者对预处理相关毒性更敏感，通常更倾向采用减低强度预处理（RIC）方案，且在HLH缓解期接受移植预后更佳。

随着发病机制研究深入，靶向治疗逐渐成为研究方向。XLP-1型可探索DGKα抑制剂，而XLP-2型可针对持续升高的TNF-α和IL-18进行靶向干预，但目前相关治疗仍处于研究阶段。

结语

XLP虽然罕见，但其早期表现常与普通感染相似，容易被忽视。对于反复发热、EBV感染后病情异常加重、出现HLH或免疫功能异常的男童，应提高警惕，尽早进行免疫学及基因检测。早识别、早诊断、早干预，是改善患儿预后的关键。

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