切断脑瘤“偷粮”通道！Nature（48.5）：这种脑瘤靠“劫掠”丝氨酸维生，限制饮食可将其“饿”毙，并大幅提升放疗威力

有时候不得不感叹，癌细胞真是“卷王”中的“卷王”。普通细胞只管老老实实消耗葡萄糖，维持基本生理运转；可胶质母细胞瘤（GBM）偏偏不走寻常路。它们会对葡萄糖代谢进行“大改造”，把原本服务于正常功能的能量通道，硬生生扭成助推肿瘤疯狂扩张和侵袭的“黑工厂”。难怪这种脑癌如此难缠。

最近来自密歇根大学的研究团队发表于Nature的研究进一步揭开了它的“套路”：如果在饮食中限制丝氨酸和甘氨酸，就能打乱这套被改写的代谢系统，让肿瘤的生长被迫踩刹车，同时还会让标准治疗手段的效果显著增强。这为顽固的脑癌治疗带来了一个全新的突破口。

DOI：10.1038/s41586-025-09460-7

脑瘤 vs 大脑：一场发生在代谢层面的“无声战争”

众所周知，大脑是个“耗能大户”，虽然只占体重的2%，却消耗了人体20%的葡萄糖。它用这些能量来维持思考、记忆、情绪，以及无数神经信号的传递。

而脑瘤，尤其是GBM，就像是大脑中的“强盗”。它们不仅疯狂增殖、侵袭正常组织，还对放疗、化疗极度抵抗。

过去我们认为，脑瘤和正常脑细胞都在拼命抢葡萄糖。但本研究发现：两者“用糖”的方式天差地别。

研究团队做了非常精巧的实验：他们在患者进行肿瘤切除手术的几小时前，静脉注射了一种特殊标记的葡萄糖（全部碳原子都被标记为¹³C）。然后在手术中同时采集肿瘤组织、周边正常皮层组织，以及血液样本。

通过质谱分析，他们绘制出了一张详细的“葡萄糖碳流向地图”。结果让人大吃一惊：

• 正常大脑：葡萄糖主要进入三羧酸循环（TCA循环）产生能量，并合成神经递质（如谷氨酸、GABA、天冬氨酸）。

• 脑瘤组织：明显减少葡萄糖进入TCA循环，神经递质合成也大幅下降。相反，它们把大量的葡萄糖碳用于合成核苷酸（DNA/RNA的原料）和NAD/NADH（维持氧化还原平衡和生物合成）。

在脑肿瘤和正常脑皮层中进行的[U¹³C]葡萄糖标记实验

丝氨酸——“代谢小偷”的软肋

如果说脑瘤只是“更爱用葡萄糖造核苷酸”，那还不算太意外。真正让研究人员眼前一亮的是他们对丝氨酸代谢的观察。

丝氨酸是一种非必需氨基酸，正常细胞可以自己从葡萄糖合成。但在这项研究中，通过分析标记葡萄糖的转化路径，他们发现：

• 正常皮层：合成的丝氨酸主要是“m+3”型（即三个碳都来自葡萄糖）；

• 脑瘤组织：却主要是“m+1”型（只有一个碳来自葡萄糖）。

这说明什么？说明脑瘤自己不爱合成丝氨酸，更喜欢从血液中直接“偷”现成的！

后续的动物实验也证实：当研究人员给小鼠注射标记的丝氨酸时，脑瘤组织摄取的量远高于正常脑组织。

那么，为什么脑瘤这么爱“偷“丝氨酸呢？答案依然是为了更高效地增殖。

丝氨酸不仅是蛋白质的组成单元，还参与合成甘氨酸、一碳单位，是核苷酸合成的重要原料。如果脑瘤要自己从葡萄糖开始合成丝氨酸，会消耗大量能量和碳源，挤占核苷酸合成的资源。而直接从环境摄取丝氨酸，就能把葡萄糖碳“省下来”，专心制造核苷酸，快速增殖。

限制丝氨酸摄入的“饥饿疗法”能饿死脑瘤

既然发现了脑瘤这个“代谢软肋”，研究人员乘胜追击，设计了一个极其巧妙的干预实验：

他们给携带人源脑瘤的小鼠喂两种饲料：
① 正常饲料（对照组）；
② 无丝氨酸+无甘氨酸饲料（−SG组）。

结果发现：在两种高度依赖外源丝氨酸的脑瘤模型（HF2303、GBM38）中，−SG饮食显著抑制了肿瘤生长，降低了增殖指标Ki-67，延长了小鼠生存期；而对一种自身合成丝氨酸能力较强的肿瘤（GBM12），饮食控制效果就不明显。

更重要的是，限制丝氨酸/甘氨酸的饮食，没有引起明显的全身毒性，小鼠血液指标、体重、行为均基本正常。这说明正常大脑靠自己合成丝氨酸就够用了，不太依赖外部供应。

限制饮食中丝氨酸/甘氨酸摄入能够增强GBM核苷酸的合成和治疗抵抗性

更进一步地，当研究人员把“饥饿疗法”与标准放化疗联合使用时，发现在所有脑瘤模型中，联合治疗都显著提高了疗效！

这说明即使在丝氨酸合成能力强的肿瘤中，放化疗带来的DNA损伤和修复压力也会大幅增加对核苷酸的需求，从而逼得它们更加依赖外源丝氨酸。此时限制丝氨酸摄入，正好打中了它们的“七寸”。

总的来说，这项研究不仅揭示了脑瘤如何狡猾地重编程代谢网络，还让我们看到：即便同样消耗葡萄糖，癌细胞与正常细胞的代谢偏好也可以完全不同。而这，正是我们可以利用的治疗窗口。

通过精准的营养干预，我们有可能“饿死”癌细胞，而不伤害正常组织。

未来，我们或许可以通过同位素标记技术，在每位患者手术中实时分析其肿瘤的代谢特征，判断它是否依赖外源丝氨酸，从而决定哪些患者适合接受饮食干预——真正实现“代谢精准医疗”。

参考资料：

[1]Scott, A.J., Mittal, A., Meghdadi, B.et al. Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7