Mol Med:他莫昔芬和骨形态发生蛋白7调节尿毒症大鼠腹膜纤维化模型中的纤维化和炎症

2020-02-27 不详 网络

腹膜纤维化(PF)代表腹膜透析(PD)的长期并发症,影响腹膜(PM)的完整性和功能。理解在尿毒症环境中PF发展的潜在机制,以治疗该过程的替代治疗策略为目标。本研究旨在分析他莫昔芬(TAM)和重组BMP7(rBMP7)在尿毒症大鼠开发的PF实验模型中的作用。为模拟长期PD的患者的临床情况,在Wistar大鼠中开发了一种以PF和CKD合并严重尿毒症为特征的组合模型。 PF是通过腹膜内(IP)注射葡萄糖

腹膜纤维化(PF)代表腹膜透析(PD)的长期并发症,影响腹膜(PM)的完整性和功能。理解在尿毒症环境中PF发展的潜在机制,以治疗该过程的替代治疗策略为目标。本研究旨在分析他莫昔芬(TAM)和重组BMP7(rBMP7)在尿毒症大鼠开发的PF实验模型中的作用。

为模拟长期PD的患者的临床情况,在Wistar大鼠中开发了一种以PF和CKD合并严重尿毒症为特征的组合模型。 PF是通过腹膜内(IP)注射葡萄糖酸洗必太(CG)诱导的,而CKD是通过富含腺嘌呤的饮食诱导的。严重高血压,血尿素氮升高(BUN> 120 mg / dL)和血清肌酐水平(> 2 mg / dL)证实为尿毒症。尿毒症的PF大鼠用TAM(10μg/ Kg灌)或BMP7(30μg/ Kg,IP)治疗。对动物进行30天的随访。

尿毒症大鼠中的CG给药引起毛细血管厚度明显增加,新血管生成,表现为毛细血管密度增加和超滤能力下降。 TAM或rBMP7处理阻止了这些形态和功能的改变。同时,TAM和rBMP7通过减少α-SMA,细胞外基质蛋白和TGF-ß表达来显着改善PM纤维化反应。施用TAM或rBMP7可以显著抑制尿毒症大鼠PF的腹膜Smad3表达,阻止Smad3磷酸化,并诱导Smad7(一种TGFβ/ Smad信号转导的细胞内抑制剂)显著上调,从而导致profibrotic基因的负调控。两种治疗方法都可有效地减轻局部炎症,或是通过上调PF尿毒症大鼠的PM中的IκB-α表达来实现的。使用由TGF-β激活的原代腹膜成纤维细胞的体外实验证实了TAM或rBMP7在阻断炎症介质(如IL-1β表达)方面的能力。

总之,这些发现表明,TGF-/Smad信号传导在尿毒症加重的PF中起重要作用,提供了有关使用TAM或rBMP7阻断这一过程的潜在治疗方法的数据。

原始出处:

Filipe M. O. Silva, Elerson C. Costalonga, et al., Tamoxifen and bone morphogenic protein-7 modulate fibrosis and inflammation in the peritoneal fibrosis model developed in uremic rats. Mol Med. 2019; 25: 41. doi: 10.1186/s10020-019-0110-5



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