Cancer Cell: 卢敏等人发现，砒霜可以“复活”p53突变体
2020-12-25 haibei MedSci原创
大规模的癌症基因组研究已经将编码抑癌基因和转录因子p53的TP53定义为人类癌症中最常见的突变基因，并且，p
大规模的癌症基因组研究已经将编码抑癌基因和转录因子p53的TP53定义为人类癌症中最常见的突变基因，并且，p53突变至今仍无法被靶向治疗。
靶向p53突变体制药的主要挑战包括异质性的失活机制和缺乏广泛适用的别构位点。
最近，卢敏等团队合作在Cancer Cell发文，鉴定出了三氧化二砷(ATO)，一种治疗急性原发性髓细胞白血病的成熟药物，可以作为半胱氨酸反应性化合物，拯救结构性p53突变。
砷结合的p53突变体的晶体结构揭示了一个隐秘的全能位点，涉及DNA结合域内的三个砷协调半胱氨酸，远端是锌结合位点。
砷的结合可以稳定p53在DNA结合处的环-片-螺旋结构，以及整体的β-三明治折叠构象，进而赋予p53突变体热稳定性和转录活性。
在细胞和小鼠异种移植模型中，ATO重新激活突变体p53以抑制肿瘤。对25种最常见的p53突变的研究为患者分层的临床探索提供了参考。
因此，该研究结果为重新利用ATO来靶向p53突变，进行广泛适用而又个性化的癌症治疗提供了机制基础。
原始出处：
Shuo Chen et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell (2020).
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