四川大学/西南医科大学合作，最新Cell子刊，骨质疏松新型靶向干预靶点

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绝经后骨质疏松（PMOP）以骨形成不足、骨吸收亢进为核心病理特征，骨髓微环境持续高表达炎症因子IL-1β是关键诱因。现有研究证实成骨细胞旁分泌紊乱会破环骨代谢平衡，分泌蛋白OMD可抑制破骨细胞活化，但调控OMD分泌的上游分子尚不明确。转录因子ETS1已被报道参与炎症调控，却未阐明其在骨重塑中的功能；同时传统siRNA递送载体存在骨靶向差、血清易降解、生物安全性低等缺陷，难以实现成骨细胞精准基因干扰。

四川大学林云锋教授、马文娟和西南医科大学肖金刚教授等人阐明IL-1β通过ETS1介导ESR2降解、下调OMD致骨流失；构建骨靶向tFNAs递送siEts1，动物实验证实可改善骨质疏松，安全有效。相关内容以“Targeting ETS1 to regulate osteoporosis mediated by osteoblast paracrine dysfunction”为题发表在《Cell Biomaterials》上。

【主要内容】

图1 IL-1β诱导成骨细胞ETS1升高，是骨质疏松潜在致病靶点

该图构建去卵巢骨质疏松小鼠模型，micro-CT、组织染色验证模型骨微结构破坏；细胞层面用IL-1β刺激成骨细胞，结合qPCR、WB、基因干扰实验证明IL-1β特异性上调ETS1，TNF-α、AGEs无此作用，单细胞转录组数据佐证炎症环境ETS1高表达，初步锁定ETS为骨质疏松关键靶点。

图2 转录组联合互作验证ETS1靶向ESR2抑制OMD表达

该图对IL-1β处理成骨细胞开展转录组测序，筛选出Esr2、Omd等差异基因；AlphaFold预测、共沉淀证实ETS1与ESR2直接结合；CRISPR敲除ETS1可逆转IL-1β造成的OMD分泌下降，体外破骨诱导实验证明OMD能抑制破骨生成，明确ETS1-ESR2-OMD调控轴。 

图3 ETS1招募MDM2促进ESR2泛素化降解抑制OMD转录

该图通过数据库预测MDM2为ESR泛素连接酶，微量热泳动验证二者结合；蛋白酶体抑制剂回补实验、泛素化免疫印迹证明ETS1加速MDM2介导ESR2降解；同时证实ESR2直接结合Omd启动子激活转录。

图4 骨靶向核酸纳米药物tFNAs/CH6@siEts1合成与理化表征

该图展示四面体核酸tFNAs、成骨适配体CH6、siEts1分步组装流程，利用琼脂糖电泳、毛细管电泳验证组装成功；DLS、透射电镜、原子力显微镜检测粒径与电位，血清降解实验证明载体可保护siRNA不被核酸酶分解。

图5 tFNAs/CH6@siEts1细胞摄取与体内骨靶向分布验证

该图通过共聚焦实时追踪载体进入成骨细胞全过程，流式验证CH6适配体显著提升细胞摄取效率；小动物活体成像、骨冰冻切片显示静脉注射后载体可富集股骨、胫骨，且可在胞内释放siEts1沉默靶基因，证明体内骨靶向递送能力。

图6 tFNAs/CH6@siEts1改善骨质疏松小鼠骨微结构

该图设置假手术、模型、单载体、裸siRNA、纳米药物五组给药，micro-CT重建股骨、胫骨三维骨结构，定量分析骨体积、骨小梁数量、分离度等指标，结果显示复合纳米药物可显著逆转去卵巢小鼠骨量丢失，修复骨小梁结构。

图7 纳米药物调控骨代谢、促进成骨并抑制破骨生成

该图通过H&E、Masson、OCN免疫组化观察骨组织成骨水平，TRAP染色检测破骨细胞数量；体外ALP、茜素红矿化染色验证载体提升成骨分化，WB与ELISA证实药物下调ETS1、恢复ESR2与OMD，双向调控骨形成与骨吸收。

【全文总结】

研究阐明IL-1β/ETS1/ESR2/OMD致骨质疏松通路；构建靶向tFNAs-siEts1纳米药物，动物实验证实可修复骨损伤，安全性良好。