肝癌三联检 | 一篇解答肝癌标志物的“秘密”

目前，诊断肝细胞癌最常用的血清学指标分别有AFP（甲胎蛋白）、AFP-L3%（甲胎蛋白异质体比率）和PIVKA-II/DCP（异常凝血酶原），临床上称“肝癌三联检”。有研究证实，肝癌早筛采用三联检，检出率可以提高到八成以上。本期《东肝地带》就和大家聊聊“肝癌三联检”。

甲胎蛋白（AFP）升高一定是肝癌吗？

甲胎蛋白作为原发性肝癌（尤其肝细胞癌）的肿瘤标记物，它的异常升高可能提示肝癌，AFP>400ng/mL时肝癌的可能性大大增加，需要引起足够重视。但是，甲胎蛋白升高一定是肝癌吗？答案是不一定。

首先，要先确定或排除肝癌（包括肝母细胞瘤等）。甲胎蛋白升高结合肝癌高危因素、“快进快出”典型影像学表现或穿刺活检病理学确定；

其次，需要确定或排除消化道肿瘤，消化道肿瘤（如肝样腺癌等）患者甲胎蛋白可升高，甚至可能成千上万倍升高，通过结合其他胃肠道肿瘤标记物和胃镜或肠镜检查等确定；

再次，生殖系统肿瘤（睾丸癌、卵巢癌和恶性畸胎瘤等）患者甲胎蛋白可异常升高；

当然，良性肝病（急慢性肝炎、肝硬化）炎症活动时，肝细胞坏死再生中甲胎蛋白可异常升高。但通过抗病毒或抗炎、保肝、降酶，肝功恢复正常后，甲胎蛋白很快恢复正常；

最后，妊娠过程中胎儿因素会导致甲胎蛋白升高，但一般低于400-500ng/mL。

甲胎蛋白异质体（AFP-L3）也是肝癌标记物

实际上，甲胎蛋白有三种：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。我们常说的甲胎蛋白异质体指的是AFP-L3，为肝癌细胞特异产生，而其他两种与肝癌无关。

AFP升高可见于原发性肝癌及非肿瘤性肝病，因此检测AFP-L3有助于肝癌与其他良性肝病（如肝硬化、慢性肝炎等）的鉴别诊断。

AFP-L3升高与肝癌密切相关，且不受总AFP水平的影响。因此检测AFP-L3占总AFP水平的百分比（AFP-L3%）更有意义，一般以AFP-L3%>10%为阳性临界值，超过此比例则肝癌可能性大。

可见，甲胎蛋白异质体也是肝癌标记物。

异常凝血酶原（DCP）升高还见于什么情况？

异常凝血酶原（DCP）作为重要的肝癌标记物，其升高对肝癌诊断具有临床意义，尤其是在甲胎蛋白正常的情况下，重要性仅次于甲胎蛋白。对于肝细胞癌，有时甲胎蛋白正常或升高不明显，但DCP可能显著升高，甚至成百上千倍增高。两者可互为补充，也可协同诊断。

但是，DCP升高还可出现在其他情况。DCP，也称作APT，或PIVKA II（Protein induced by vitamin K absence/antagonist-II），顾名思义，这是维生素K缺乏或拮抗剂诱导产生的一种蛋白质，可见于维生素K缺乏时，如维生素K摄入不足的营养不良，胆道梗阻或胆汁淤积导致的脂溶性维生素K吸收障碍等；也可见于使用维生素K拮抗剂的情况，如华法林等双香豆素药物。此种情况的DCP升高可通过补充维生素K或停用维生素K拮抗剂而恢复正常。

由于异常凝血酶原也是在肝细胞内合成，因此肝病患者（肝炎、肝硬化等）肝细胞功能障碍时不能合成有凝血功能的正常凝血酶原，而合成无凝血功能的异常凝血酶原。此种情况随着肝细胞功能恢复而下降或恢复正常。

当然，肝细胞癌异常凝血酶原升高最显著，其他情况升高但不会太高，一般异常凝血酶原升高至900μg/L或以上往往提示肝细胞癌。

临床上，肝细胞癌患者有30%~40%AFP在正常范围内。因此，AFP、AFP-L3%、DCP常联合检测，后两者尤其在AFP不高情况下价值更大。当然还有其他一些肝癌标记物在探索研究中。