FDA批准降解Myc的分子胶药物MRT-2359进入临床试验

Myc 转录因子是人类癌症的公认驱动因素。然而，尽管是最常发生突变、易位和过表达的癌基因之一，但迄今为止尚未开发出直接针对 Myc 家族成员的治疗方法。

MYC基因是目前研究最多的一类核蛋白类癌基因，包括C—MYC、N—MYC、L—MYC、R—MYC 4种。C-MYC原癌基因是最常见的活化原癌基因之一，C-MYC参与调控的癌症占人类所患癌症的20%左右，受C-MYC原癌基因影响致死的癌症患者每年可达几十万。

如果能靶向翻译终止因子 GSPT1（蛋白质合成的关键调节因子）将构成 Myc 驱动肿瘤的脆弱性。GSPT1 包含一个明确定义的 degron，允许在分子胶降解剂存在的情况下募集 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 和随后的蛋白酶体降解。

Monte Rosa Therapeutics, Inc. (NASDAQ: GLUE) 是一家开发新型分子胶降解剂 (MGD) 药物的生物技术公司，今天宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准该公司的研究性新药申请 (IND)对于 MRT-2359，一种有效且选择性的 GSPT1 定向 MGD。该公司有望在包括肺癌在内的 MYC 驱动的实体瘤患者中启动 MRT-2359 的 1/2 期临床试验，并预计在 2022 年第四季度对第一例患者进行给药。

在今年夏天的AACR大会上，Monte Rosa公司公布了MRT-2359有关数据，非常惊艳。

研究发现，MRT-2359 在所有测试的细胞系中都能降解 GSPT1，但是在Myc 驱动的细胞系中具有深刻且优先的抗增殖活性，例如高表达 N-Myc 的非小细胞肺癌 (NSCLC)系和高 L-Myc 表达小细胞肺癌 (SCLC) 系。在高 N-Myc NSCLC 异种移植物和 PDX 中口服 MRT-2359 导致肿瘤内 GSPT1 完全降解并伴随 N-Myc 蛋白水平降低，导致肿瘤消退。相比之下，MRT-2359 在低 N-Myc NSCLC 模型中的活性有限或没有活性，进一步证实了 Myc 驱动的肿瘤对 GSPT1 降解的选择性脆弱性。

通过真实世界的人体样本分析发现，在3050个人体NSCLC样本中，MYC高表达占15%，意味着将来约有15%的人群可能从这里有获益。在188个SCLC样本中发现，约72%的样本中呈现MYC高表达。

“ FDA 批准我们的第一个 IND 是 Monte Rosa 的一个重要里程碑，并继续验证我们对蛋白质降解的差异化方法，” Monte Rosa 首席执行官 Markus Warmuth 医学博士说。 “分子胶降解剂在解决以前无法成药的蛋白质领域和培育新一代精准医学疗法方面具有巨大的前景。在报告了令人信服的临床前数据后，我们很高兴将 MRT-2359 推进到 MYC 驱动的实体瘤患者的 1/2 期研究，否则这些患者的治疗选择有限。”

关于 MRT-2359

MRT-2359 是一种强效、选择性和口服生物可利用的分子胶降解剂 (MGD)，可诱导 E3 泛素连接酶组分 cereblon (CRBN) 与翻译终止因子 GSPT1 之间的相互作用，从而导致 GSPT1 蛋白的靶向降解。 MYC 转录因子（c-MYC、L-MYC 和 N-MYC）是人类癌症的公认驱动因素，可维持高水平的蛋白质翻译，这对于不受控制的细胞增殖和肿瘤生长至关重要。我们的临床前研究表明，这种对 MYC 诱导的蛋白质翻译的依赖会产生对 GSPT1 的依赖。 MRT-2359 通过诱导 GSPT1 降解、优先破坏 MYC 驱动的细胞系中的蛋白质合成并导致 MYC 驱动的肿瘤模型中的抗肿瘤活性来利用这一漏洞。 1/2 期临床研究旨在评估 MRT-2359 的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

参考资料：

https://ir.monterosatx.com/static-files/b9af6b2e-35d7-4494-bc44-cc3aa9a3f1de

https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/3929/703293

https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/06/2510269/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Announces-FDA-Clearance-of-Investigational-New-Drug-Application-for-MRT-2359-a-GSPT1-directed-Molecular-Glue-Degrader.html