Nat Commun：空军军医大学焦凯等团队合作研究揭示神经血管化抑制双反应水凝胶缓解骨关节炎进展

治疗骨关节炎（OA）相关疼痛是一项挑战，有可能显着改善患者的生活。

2025年2月6日，空军军医大学焦凯、牛丽娜、Niu Wen共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“Neurovascularization inhibiting dual responsive hydrogel for alleviating the progression of osteoarthritis”的研究论文。研究报道了一种用于细胞外RNA清除和释放贝伐珠单抗以阻断骨软骨界面神经血管形成的水凝胶，从而减轻OA疼痛和疾病进展。

通过交联醛-苯硼酸修饰的海藻酸钠/聚乙烯亚胺接枝的原儿茶酸（OSAP/PPCA）和贝伐珠单抗缓释纳米颗粒（BGN@Be）形成的水凝胶称为OSPPB。动态希夫碱键和硼酸酯键具有可注射性、自修复性和pH/活性氧的双重响应性。OSPPB水凝胶在体外可显著抑制血管和神经发生。在体内OA模型中，关节内注射OSPPB通过抑制骨软骨界面的神经血管化，加速髁突愈合过程，减轻慢性疼痛。可注射水凝胶是一种有前景的治疗OA及OA相关疼痛的技术。

骨关节炎（OA）是最常见的肌肉骨骼疾病，发病率非常高。骨关节炎通常会导致疼痛、残疾和功能丧失。为了治疗OA，药物治疗、物理治疗和运动被广泛使用。药物治疗通常作为初始治疗干预，旨在及时缓解急性症状，而后两种方式在OA的整体治疗策略中起着补充和维持的作用。药物治疗侧重于抑制炎症和减轻疼痛，但不解决病理变化。不可避免地，最终结果是关节置换手术。目前，疼痛和病理变化最令人信服的证据集中在骨软骨界面的神经血管形成；然而，专门针对神经血管形成的治疗和镇痛策略明显未得到充分利用。大量神经和血管从软骨下骨发芽，穿透骨软骨界面，并通过垂直微裂纹侵入无血管软骨。这种渗透将炎性介质运输到软骨，并加速基质的降解和矿化，导致髁状骨赘形成和OA相关疼痛的加剧。它还促进机械和化学破骨细胞-软骨细胞串扰，从而促进异常的软骨下骨重塑和疼痛。因此，骨软骨界面的神经血管形成是OA干预的潜在目标。

目前，几种细胞因子以及生长因子已被发现促进OA神经血管形成。此外，先前的研究表明，细胞外RNA（exRNA）是一种有机多阴离子募集基因与OA中多阳离子神经血管因子结合并增强其功能。进一步的研究还证实，关节内注射核酸可以通过血管翳形成诱发关节炎，并且RNA的可控释放可以促进血管生成和成骨。同样，在心血管疾病中也发现了exRNA在神经血管形成中的关键作用，它可以修改VEGF的功能。基于这些事实，在OA疼痛管理中，exRNA清除策略可能优于单纯抑制神经血管因子。迄今为止，exRNA清除策略已被广泛用于治疗疾病。尽管这种策略在各种疾病中已被证明是有效的，但设计和实现可以结合exRNA以减轻毒性的聚阳离子剂的反应性释放的挑战仍然是一个需要进一步研究的主题。

响应性水凝胶能够促进环境触发的药物释放，已在OA治疗中进行了广泛的研究，有望实现聚阳离子剂的响应性释放并减轻毒性。OA中骨软骨微环境的实质性变化被认为是实现受控药物递送的理想条件。具体来说，OA患者关节中的活性氧（ROS）水平显着升高，滑液和关节软骨的pH值分别低至6.0或6.3。当受到酸性和氧化应激时，刺激响应键发生裂解，导致水凝胶网络解体，随后释放包封药物。研究预计双响应水凝胶将促进聚阳离子剂的释放并抑制骨软骨界面的神经血管形成，这仍然是一个重大挑战。

颞下颌关节（TMJ）特别容易受到OA的影响，在30岁以下的个体中观察到的发病率为14.56%，在30至80岁的人群中增加到28-32%。先前的研究证实，TMJOA中髁突骨软骨界面的病理神经血管形成与颌面疼痛密切相关。为了抑制TMJOA，缓解病理性神经血管化，研究构建了由醛-苯硼酸修饰的海藻酸钠/聚乙烯亚胺接枝原儿茶酸（OSAP/PPCA）和负载贝伐单抗（BGN@Be）的生物活性玻璃纳米颗粒（BGN）组成的OSPPB水凝胶体系。OSPPB水凝胶具有以下优点：（1）阳离子OSPPB水凝胶可以清除聚阴离子exRNA;（2）其pH/ROS双响应性，实现活性成分的按需释放;（3）活性成分的连续递送促进结构恢复。随后，研究在体外评估了其对神经元和内皮细胞的抑制功能，并在小鼠单侧-前-反咬合TMJOA模型中研究了其对髁突神经血管化和持续加重疼痛的影响。这项调查假设OSPPB水凝胶清除exRNA，抑制神经血管形成，并挽救TMJOA的进展。

图1 可注射、自愈、pH/ROS 双反应、聚阳离子水凝胶通过抑制骨软骨界面的神经血管化来逆转TMJOA并缓解慢性疼痛（摘自Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56727-8