重庆大坪医院，最新Nature Cell Biology：炎症信号重塑肿瘤免疫微环境

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mTORC1作为进化保守的营养感知信号中枢，其对氨基酸的急性激活是调控细胞合成代谢与生长的核心环节，正常生理状态下氨基酸缺乏会通过GATOR1复合物抑制mTORC1活化，而在营养极度匮乏的肿瘤微环境中，炎症相关肿瘤的癌细胞mTORC1却呈现异常持续激活状态，这一悖论背后的分子机制与生物学功能长期未被阐明。同时，慢性炎症是驱动肿瘤免疫逃逸、介导免疫检查点抑制剂原发性与获得性耐药的重要因素，肿瘤细胞与CD8+ T细胞间存在显著的氨基酸摄取竞争，会导致浸润T细胞营养匮乏而功能耗竭，但炎症信号如何调控肿瘤营养感知、如何影响微环境营养竞争并最终介导免疫治疗抵抗，始终缺乏直接的因果机制阐释。

重庆大坪医院王斌教授、Xiang Junyu、哈佛大学魏文毅教授、西南医院卞修武院士等人系统揭示了肿瘤微环境炎症信号通过异常重编程癌细胞氨基酸感知通路介导免疫治疗抵抗的全新分子机制，完整阐明了从上游炎症信号接收到下游营养竞争、免疫逃逸的完整调控轴。相关内容以“Aberrant amino acid-sensing promotes immunotherapy resistance via the inflammatory cytokine–ZBTB5–mTORC1 axis”为题发表在《Nature Cell Biology》上。

【主要内容】

图1 炎症性细胞因子通过破坏AA限制TME中的GATOR1复合物

上图证明了肿瘤微环境中的炎症细胞因子能够在氨基酸缺乏的条件下恢复癌细胞mTORC1的激酶活性，并通过破坏GATOR1复合物促进肿瘤进展，研究通过临床组织样本、免疫缺陷与免疫健全小鼠模型、多种细胞系实验，证实TNF、IFNγ等炎症因子是激活mTORC1的关键因素，且这种激活依赖于GATOR1核心组分NPRL2的下调。

图2 Cullin3ZBTB5 E3泛素连接酶复合物在炎症信号诱导下的组装与功能

上图证明Cullin3ZBTB5 E3泛素连接酶复合物是介导NPRL2发生蛋白酶体降解的核心，研究通过免疫共沉淀、质谱筛选、基因敲除与回补实验确认ZBTB5作为底物识别接头蛋白，在TNF刺激下招募Cullin3形成功能性E3连接酶，特异性靶向NPRL2进行K48位泛素化修饰并降解，进而解除GATOR1对mTORC1的抑制作用。

图3 ZBTB5的S127位点磷酸化是感知炎症信号并启动下游通路的关键分子开关

TNF、IFNγ等炎症因子通过激活p38与JNK激酶，直接催化ZBTB5的S127位点发生磷酸化，该修饰是ZBTB5结合Cullin3、组装泛素连接酶复合物的必要条件，同时在临床胃癌组织中验证ZBTB5-pS127与NPRL2下调、mTORC1激活存在显著相关性。

图4 ZBTB5-pS127-mTORC1轴通过抑制CD8+ T细胞推动肿瘤进展的免疫机制

作者利用基因敲入小鼠、免疫缺陷小鼠、CD8+ T细胞清除模型等多种体内实验，证明ZBTB5-S127A突变可显著抑制肿瘤生长并增加肿瘤浸润CD8+ T细胞数量，而该抑瘤效应依赖于功能性CD8+ T细胞的存在。

图5 ZBTB5-pS127-mTORC1轴通过加剧肿瘤微环境氨基酸匮乏介导免疫逃逸

作者通过体外共培养、同位素氨基酸示踪、肿瘤间质液检测等实验，证明炎症激活的该通路会大幅增强癌细胞对氨基酸的摄取，抢夺微环境营养导致CD8+ T细胞因饥饿发生凋亡，而阻断该通路可提升微环境氨基酸水平，恢复T细胞的存活与mTORC1活性。

图6 SLC家族氨基酸转运体是ZBTB5-pS127-mTORC1轴加剧营养竞争的下游效应分子

作者发现炎症信号通过该通路上调SLC6A14、SLC43A2等关键转运体表达，敲低这些转运体可降低癌细胞氨基酸摄取、缓解T细胞凋亡，同时在泛癌水平验证mTOR信号与SLC转运体表达存在显著正相关。

图7 靶向ZBTB5-pS127可增强免疫检查点阻断治疗的效果

在黑色素瘤小鼠模型与自发性胃癌小鼠模型中，证明特异性阻断ZBTB5-pS127的穿膜肽可增加肿瘤浸润CD8+ T细胞数量、提升其活性，与抗PD-1抗体联用显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期，同时在胃癌临床样本中证实ZBTB5-pS127高表达与免疫治疗疗效差密切相关。

图8 ZBTB5-pS127-mTORC1轴过度激活是肿瘤获得性免疫治疗耐药的重要机制

作者通过构建抗PD-1耐药的小鼠肿瘤模型与临床耐药肺癌样本检测，发现耐药肿瘤中该通路显著活化，而靶向阻断ZBTB5-pS127可重新恢复耐药肿瘤对免疫治疗的敏感性。

【全文总结】

该研究发现炎症因子–ZBTB5–pS127–mTORC1是肿瘤免疫治疗耐药的关键通路。肿瘤微环境中的炎症信号通过磷酸化ZBTB5并降解NPRL2，在氨基酸匮乏条件下异常激活mTORC1，使癌细胞抢夺营养导致CD8⁺T细胞凋亡、免疫逃逸；靶向阻断ZBTB5‑pS127可恢复微环境营养、增强T细胞功能并克服免疫耐药，为肿瘤免疫治疗提供新靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-026-01926-8