盘点：近期膀胱癌重要研究进展汇总

【1】肌层浸润膀胱癌的两种治疗方案比较

氟尿嘧啶联合顺铂和每日两次的放射（FCT）是一种成熟的放化疗（CRT）方案，用于肌层浸润膀胱癌的选择性膀胱保留治疗。吉西他滨联合每日一次放疗（GD）是一种很好的替代方案。研究纳入患有分期cT2-4a肌层浸润膀胱癌的患者，患者随机分入FCT或GD组。患者接受经尿道电切术和诱导CRT至40 Gy。达到完全缓解（CR）的患者接受CRT巩固治疗至64Gy，其他患者接受膀胱切除术。从2008年12月至2014年4月，研究共招募了70名患者，其中66名可以进行分析，每组33名。FCT和GD组的DMF3分别为78％和84％。BI-DMFS3分别为67％和72％。诱导治疗后CR率分别为88％和78％。在FCT组的33名患者中，21名（64％）在治疗期间出现了治疗相关的3级和4级毒性，分别为血液学，胃肠道和泌尿生殖系统毒性。对于GD组中的33名患者出现治疗相关的3级和4级毒性。文章最后认为，两种方案DMF3均大于75％。在GD组中观察到的毒性较小。两种治疗方案都可以作为未来全身治疗试验的基础。

【2】在膀胱癌患者中，DUSP2功能丧失预示不良预后

双特异性磷酸酶2（DUSP2）是I型DUSP家族的一个成员，能够消除细胞分裂激活蛋白酶（MAPKs）的激活，并且在免疫过程、炎症响应和癌症恶化方面中具有重要的作用。目前，是否DUSP2参与了膀胱癌的致病过程仍旧未知。最近，有研究人员阐释了与配对的正常组织和良性上皮细胞相比，DUSP2的表达水平在膀胱癌组织和细胞系中明显下调。另外，DUSP2的表达与病理等级（P=.009）、AJCC阶段（P=.017）和癌症基因组图谱（TCGA）群体中的亚型（P=.001）均显著相关；并且在组织芯片（TMA）群体中与TNM阶段（P=.016）相关。Kaplan-Meier分析表明了具有低DUSP2表达的患者具有更短的5年总生存（P=.018 in TCGA； P=.012 in TMA）和更低的无复发生存（P=.008）。Cox回归分析表明了DUSP2表达的减少是2个群体中生存预后的独立高风险因子。最后，研究人员指出，他们的发现首次表明了DUSP2可以作为膀胱癌的一种恶化和预后生物标记。是否DUSP2在膀胱癌中是一个肿瘤抑制子则需要进一步的研究。

【3】雌激素受体β能够促进膀胱癌生长和入侵

尽管早期研究表明了膀胱癌（BCa）在男性中要比女性中更加流行，肌肉侵入比例在女性中要比男性更高，表明了性激素可能在BCa发展过程中的不同阶段具有重要的作用。最近，有研究人员发现雌激素受体β能够增加BCa细胞增殖和入侵，具体是通过改变miR-92a调控的DAB2IP（DOC-2/DAB2互作蛋白）信号，并且通过一个抑制子阻断miR-92a表达能够部分的逆转ERβ增强的BCa细胞生长和入侵。进一步的机制解析发现ERβ能够通过结合到宿主基因C13orf25 5'端的启动子区域的雌激素响应元件（ERE）来增加miR-92a的转录表达水平。另外，ERβ上调miR-92a能够通过结合到其在DAB2IP 3′UTR上的结合位点减少DAB2IP肿瘤抑制子的表达。使用体内小鼠模型的预临床研究确定了利用小分子以新鉴定的ERβ/miR-92a/DAB2IP信号途径为靶标，能够抑制BCa的恶化。最后，研究人员指出，这些结果也许在通过靶定ERβ调控的信号途径从而更好的抑制BCa恶化的新的治疗方法开发中有帮助。

【4】ctDNA早期降低预测肺癌和膀胱癌患者预后

免疫治疗改变了许多实体瘤的治疗方法，一些患者得到了长期的临床获益，但如何鉴别此类患者仍不清楚。血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到的体细胞突变可以是疾病进展，治疗的反应以及原发性和转移性病变的指标。因此，ctDNA分析可以作为肿瘤负荷监测有价值的非侵入性且肿瘤特异性方法。研究人员探究如何使用ctDNA预测durvalumab（一种抗PD-L1疗法）的患者生存情况。研究使用了28名非小细胞肺癌（NSCLC）患者组成的发现队列和两个验证队列，分别由72例非小细胞肺癌患者和29例尿路上皮癌患者组成。通过靶向测序在ctDNA中评估了73个基因中体细胞突变的变异等位基因频率（VAF），将ctDNA变化与临床结果相关联。研究结果表明，96％的患者检测到体细胞变异。VAF的变化先于影像学反应，6周时VAF降低的患者肿瘤体积减少更多，无进展生存和总生存期更长。文章最后认为， ctDNA VAF变化与NSCLC和UC患者的治疗持续时间，抗肿瘤活性和临床结局密切相关。治疗早起ctDNA VAF的减少可能是免疫治疗长期获益的有效预测因素。前瞻性研究进一步验证这一结果，并发掘利用ctDNA早期改变指导治疗决策的临床价值。

【5】Pembrolizumab新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌

近期，一项新的研究评估了pembrolizumab作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者接受根治性膀胱切除术（RC）之前的新辅助治疗的有效性。研究纳入患有T≤3bN0期尿路上皮肿瘤的患者。在根治性切除之前，患者每三周接受三个周期的pembrolizumab 200 mg治疗。从2017年2月到2018年3月，研究纳入了50名患者，27名患者（54％）患有cT3肿瘤，21名（42％）患有cT2肿瘤和2名患有（4％）cT2-3N1肿瘤。一名患者（2％）出现3级转氨酶升高，终止pembrolizumab治疗。所有患者均接受了根治切除手术，有21例患者达到pT0。27名患者达到了pT <2的降期。 在54.3％的PD-L1CPS≥10％的患者中，根治性切除后提示pT0，而CPS <10％（n = 15）的患者仅13.3％根治性切除后提示pT0。肿瘤突变负荷（TMB）和pT0之间存在显着的非线性相关性。文章最后认为，新辅助pembrolizumab治疗使42％的患者达到pT0，在MIBC患者中具有安全性。该研究表明，对PD-L1阳性或高TMB肿瘤的患者来说，pembrolizumab可能是治疗MIBC的有效的新辅助治疗方案。