发作性睡病（瞌睡宝宝）：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

发作性睡病（narcolepsy）是一种原因不明的慢性睡眠障碍，临床上以不可抗拒的短期睡眠发作为特点，多于儿童或青年期起病。往往伴有猝倒发作、睡眠瘫痪症、睡眠幻觉等其他症状，合称为发作性睡病四联症。发作性睡病一词，由Gelineau于1880年首创，因此本病又称Gelineau综合征、嗜睡症、嗜睡症候群、阵发性睡眠。

一、一般概述

发作性睡病是一种神经性睡眠障碍，其特征是白天出现慢性过度嗜睡，有时称为白天过度嗜睡 (EDS)。嗜睡的发作可能只持续几秒钟或几分钟。这些事件的频率从一天中的几起到几起不等。夜间（夜间）睡眠模式也可能被打乱。通常与发作性睡病相关的另外三种症状是突然的极度肌肉无力（猝倒），一种在入睡前或醒来时发生的特定类型的幻觉，以及醒来时短暂的麻痹发作。嗜睡症也可能与“自动行为”有关，即自动做某事而事后没有任何记忆。发作性睡病的发病率约为 2,000 分之一，大多数研究人员认为，该疾病在许多受影响的个体中仍未得到诊断或误诊。越来越多的证据表明，发作性睡病是一种自身免疫性疾病。当身体的免疫系统错误地攻击健康组织或细胞时，就会引起自身免疫性疾病。在发作性睡病中，免疫系统会破坏某些产生称为伪君子肽的脑细胞。伪君子影响许多大脑功能，但其作用的细节尚不清楚。为什么免疫系统会在发作性睡病中攻击健康细胞尚不清楚，其他环境和遗传因素可能在该疾病的发展中起作用。

二、症状与体征

与发作性睡病相关的症状的发展和严重程度因人而异。症状的发作最初一次出现一个；新症状的出现可能相隔数年，通常在猝倒之前出现嗜睡。嗜睡症通常始于青少年，其初始症状较轻，但随着年龄的增长而恶化。有时症状几个月都不会改变，而在其他时候症状可能会很快改变。根据疾病的严重程度，嗜睡症会极大地影响一个人的日常生活，扰乱一个人生活的方方面面。

1、白天过度嗜睡（EDS）

通常是发作性睡病的首发症状。患有嗜睡症的人通常会经历一段时间的嗜睡、疲倦、精力不足、无法抗拒的睡眠冲动（“睡眠发作”）和/或无法抗拒睡眠。主要表现为白天有不可抗拒的短暂睡眠发作,常在起床后3-4小时发生，发作时虽力求保持清醒，但不能自制，很快即进入睡眠状态，受影响的人可能会在几秒钟到几分钟的短暂时间内入睡睡眠一般持续数分钟，每日可发作多次。发作不择时间、地点及活动情况。虽然睡眠发作常在环境单调令正常人也会入睡的情况下发生，但也可以发生在具有危险性的情况下（例如驾车、横穿马路、高空危险作业等进行的途中）。醒后感到精力充沛、头脑清楚,如果阻止其入睡则烦躁易怒。可以醒后数分钟重又突然入睡。

嗜睡症还会扰乱夜间睡眠模式。受影响的人可能经常在夜间醒来，并且可能在夜间的相当长一段时间内完全清醒。尽管睡眠模式被打乱，但发作性睡病患者每 24 小时的总睡眠时间通常是正常的，因为他们在白天和晚上的短时间重复睡眠。

2、猝倒

表现为突然出现的不自主低头或突然倒地,但意识始终清楚,通常只持续几秒钟,一般每天只发作一次。猝倒是由于一过性部分或全身肌张力完全丧失引起的。 在65%-70%发作性睡病患者中可见到猝倒现象，猝倒是发作性睡病的特征性表现之一。通常因有情绪上的刺激，如大笑、愤怒、兴奋等所诱发。病人会突然膝盖无力而跌倒; 或头部突然失去肌肉张力而向后仰或向前低头; 或突然面部肌肉张力丧失而导致面无表情，讲话模糊不清。这三种临床表现，是最常见到的猝倒症状。发作时间通常少于一分钟，而且意识清醒，无记忆障碍、呼吸完好，恢复完全。这些发作症状与快眼动睡眠中发生的肌张力丧失，或在较轻的程度上与正常人在“笑得混身无力”时的情况相似。随着受影响个体年龄的增长，猝倒可能会有所改善。

一些患有发作性睡病的人没有猝倒症，猝倒症并不是诊断发作性睡病所必需的。猝倒症通常在白天过度嗜睡后大约数周至数月发生。在极少数情况下，猝倒可能先于保持警觉性的困难发展。

3、入睡前幻觉

一些患有发作性睡病的人可能会在睡眠期开始或结束时出现幻觉。这些往往是生动而可怕的。幻觉的例子可能包括听到电话铃响或有人在附近行走，看到不在那里的人或动物，或者有出体体验。醒来时出现的幻觉称为催眠幻觉；当它们在入睡时发生时，它们被称为催眠幻觉。幻觉通常与睡眠麻痹一起发生。

4、睡眠瘫痪

患有发作性睡病的人可能会出现暂时的“睡眠麻痹”，也称睡眠瘫痪。见于15%-34%的发作性睡病患者。睡眠瘫痪是发作性睡病患者从睡梦中醒来时发生的一过性的全身不能活动或不能讲话，仅呼吸和眼球运动不受影响的恐怖体验。睡眠瘫痪可以持续数秒到数分钟，常与睡前幻觉和醒后幻觉同时发生，因此这种恐惧的感觉体验得到了强化。绝大部分患者他人呼唤和推摇可中止发作，个别患者不能唤醒。睡眠瘫痪与快眼动睡眠中伴发的运动抑制很相似，在正常儿童及某些其他各方面都正常的成人中也属常见。

5、自动症

约半数病人有自动症状，患者在貌似清醒的情况下出现同时存在或迅速转换的觉醒和睡眠现象，如出现一些不合时宜的言谈举止、无目的长途驾驶，甚至进商店行窃等，持续数秒、1小时或更长，事后对发生的事情完全遗忘。

6、失眠

很多患者伴有失眠，可能因频繁的入眠期幻觉或睡眠瘫痪所导致晚上睡眠断断续续，无法一觉到天亮；也可能是因为白天嗜睡的时间过长，而干扰到晚上的睡眠。发作性睡病患者一天24小时的总睡眠时数，并不比正常人长。

7、其它

一些受影响的人还可能出现其他症状，包括疲劳、抑郁、注意力不集中和记忆问题。在发作性睡病患者中也有周期性的腿部运动和睡眠呼吸暂停的报道。

三、病因

病因目前未明，但可发现此病跟基因、环境因素及某些中枢神经疾病有关。对可能诱发发作性睡病的环境因素现在知之甚少，文献报道有包括头部外伤、睡眠习惯改变、精神刺激及病毒感染等。而发作性睡病与遗传基因的关系是近年来的研究热点，大约8%-10%的发作性睡病患者具有家族史，患者直系亲属患病的几率为对照组的10-40倍；25%-31%的单卵双生子共患发作性睡病，提示遗传因素在其起病中有重要作用。HLA等位基因DQB1*0602在发作性睡病患者中有很高的阳性率，达88%-100%。

伴有猝倒的发作性睡病（1 型）与一种叫做下丘脑分泌素(Hypocretin)（也称为食欲素orexin）的特定脑化学物质水平低有关。在协调睡眠-觉醒周期方面有重要作用，已知有orexin-A和orexin-B两种，以orexin-B与本病的关系密切。这种化学物质在调节睡眠和其他功能方面起着重要作用。 Hypocretin 还具有神经递质的作用，这是一种化学物质，可以改变、放大或将神经冲动从一个神经细胞（神经元）传递到另一个神经细胞，从而使神经细胞能够进行交流。研究人员已经确定，发作性睡病患者产生Hypocretin的神经元数量显着减少。在下丘脑中发现了产生Hypocretin的神经元，下丘脑是调节睡眠、食欲和体温等许多功能的大脑区域。在一些个体中，下丘脑中多达 80-90% 的产生Hypocretin的神经元丢失了。患有猝倒症发作性睡病的人的Hypocretin水平最低。有实验表明，orexin基因缺失小鼠出现发作性睡病样睡眠障碍。Nishino等证实，发作性睡病患者脑脊液orexin含量显著偏低，为脑内orexin缺乏发生发作性睡病因果关系提供了证据。在发作性睡病患者死后脑组织内，发现产生orexin的神经元效量明显减少，提示产生orexin的神经元数量的减少与发作性睡病密切相关。也有认为1型与肥胖也有一定的关联。

Peyron 等发现，产生黑色素聚集素（MCH ）的神经元分布于下丘脑外侧部中，与产生orexin的神经元紧密混合在一起，两者之间无重叠。结合发作性睡病与特定的人类白细胞抗原等位基因强烈关联性，Siebold 等推测发作性睡病的发生与下丘脑orexin 神经元受到与DQBI * 0602 限制性T 细胞介导的免疫攻击有关。

2009 年，研究人员发现，嗜睡症患者的一个被称为 T 细胞受体基因的基因发生了变化 （T 细胞是在所有免疫系统反应中发挥作用的特化免疫细胞）。这种变异的 T 细胞受体使个体具有发生发作性睡病的遗传倾向。遗传易感性意味着一个人携带一种或多种疾病基因，但除非存在其他其他因素，否则它可能不会表达。与发作性睡病相关的遗传因素本身不足以引起该疾病。

许多发作性睡病病例与位于人类第 6 号染色体上的一组称为人类白细胞抗原 (HLA) 复合物的基因密切相关。这些基因在调节免疫系统的正常功能中发挥作用。受影响的个体通常具有其中一些基因的变体。这些 HLA 在发作性睡病中的确切作用和意义尚不完全清楚。大多数与 HLA 复合物相关的疾病都具有该疾病的免疫学成分，要么是通过自身免疫，要么是由于免疫系统对外来物质的不正确反应。研究人员认为，在发作性睡病患者中发现的 HLA 和变异 T 细胞以一种导致产生Hypocretin的脑细胞破坏的方式相互作用，DQBI * 0602 限制性T细胞介导的自身免疫反应对下丘脑产生orexin 的神经元的破坏有关。

继发性或症状仁发作性睡病多见于脑外伤后、脑干的其他肿瘤、下丘脑的肉芽肿等。

没有猝倒（2型）的发作性睡病的确切原因尚不清楚。

四、流行病学

发作性睡病于 1880 年由 Gelineau 和 1887 年由 Westphal 在医学文献中首次描述。

一项估计表明，全球不同种族人群的患病率占总人口的 0.03% 至 0.16%。患病率在众多不同种族和国家进行的调查研究中报道均不同。一项美国研究表明，美国普通人群中发作性睡病新病例的发病率为每 100,000 人年 0.74 例。据估计，这种疾病还会影响普通人群中每 2,000 人中的 1 人。然而，由于发作性睡病经常未被识别或误诊，因此很难确定其在普通人群中的真实频率。一项在芬兰进行的队列研究中，13888名同卵和异卵双生个体接受了问卷调查，对所有回答可能有发作性睡病的75人进行临床访视和实验室检查，其中5人进行多导睡眠监测。睡眠监测最后发现三名伴猝倒的发作性睡病，得出患病率0.026%。另一项对4972名英国人群进行电话调查，得出患病率为0.04%。在欧洲五国（英国、德国、意大利、西班牙和葡萄牙）对18980名个体进行一项目前最大范围的调查研究得出发作性睡病的患病率为0.047%，其中病情程度严重的占0.026%，中度的0.021%。中国香港的一项研究报道患病率为0.034%。就目前数据来说，发作性睡病可能在日本较常见，一项基于日本的人群的研究得出患病率0.16%。而在以色列较少见，患病率只有0.02%。但是这两项研究都只使用了问卷和访视形式，而没有使用多导睡眠监测等现代手段来确诊。一项在美国尼苏达州进行的调查研究报道发作性睡病的发病率为1.37/10000/年(男性1.72，女性1.05)，其发病率在20多岁时最高，随后递减。

在中国有多少名患者，目前不清楚，有人认为可能达70万，见：秒睡也是病？中国约有70万名发作性睡病患者

发作性睡病的发作可发生在幼儿期至 50 岁之间的任何时间。已确定两个高峰时段；一个在 15 岁左右，另一个在 36 岁左右。一些研究人员认为，儿童发作性睡病的诊断不足。发作性睡病往往是终生的疾病。尽管受影响的人所经历的症状的性质和严重程度可能会随着时间而变化，但这种疾病并不是进行性的。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与发作性睡病的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断：

特发性嗜睡症是一种罕见的疾病，其特征是无故发生的发作或极度嗜睡（特发性）。发作可能是慢性的或持续的。该疾病与发作性睡病的不同之处在于受影响的个体不会经历突然的睡眠发作或发生猝倒症。此外，受影响的人在午睡后不会感到精神焕发。一些特发性嗜睡症患者睡眠时间较长（例如，超过 10 小时）；其他人的睡眠时间较短（例如，少于 10 小时）。特发性嗜睡症会破坏生活的许多方面。行为矫正和某些药物用于治疗这种疾病。

睡眠呼吸暂停是一种常见的睡眠障碍，其特征是睡眠期间暂时性、反复性的呼吸中断。该疾病的症状包括夜间睡眠频繁中断、白天过度嗜睡、大声打鼾、易怒、注意力不集中和/或认知能力差。肥胖，包括颈部肥胖和颈部气道狭窄，通常与睡眠呼吸暂停有关。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（最常见的睡眠呼吸暂停形式）中，呼吸困难会因气道塌陷而中断。然后可能会出现部分觉醒，并且该人可能会大口喘气。随着呼吸再次开始，睡眠恢复。未经治疗的睡眠呼吸暂停可能与高血压、心律不齐以及心脏病发作、心力衰竭、中风和糖尿病的风险增加有关。

Kleine-Levin 综合征是一种罕见的疾病，或称青少年周期性嗜睡贪食症，为一种原因不明少见的发作性疾病,其特征是需要大量睡眠（嗜睡），（即每天最多 20 小时）；食物摄入过多（强迫性摄食过多）；和行为变化，例如异常不受约束的性欲。清醒时，受影响的个体可能会表现出易怒、缺乏活力（嗜睡）和/或缺乏情绪（冷漠）。他们也可能出现困惑（迷失方向）并出现幻觉。 Kleine-Levin 综合征的症状是周期性的。受影响的人可能会持续数周或数月而不会出现症状。如果存在，症状可能会持续数天至数周。在某些情况下，与 Kleine-Levin 综合征相关的症状最终会随着年龄的增长而消失。但是，情节可能会在以后的生活中再次发生。 Kleine-Levin 综合征的确切原因尚不清楚。

在脑肿瘤（颅内）、头部外伤、脑动脉硬化（脑动脉硬化）、精神病和/或由于肾功能衰竭（尿毒症）导致的血液中蛋白质过多后，也可能出现类似于发作性睡病的症状。甲状腺功能减退、睡眠期延迟综合征、周期性肢体运动障碍、抑郁、低血糖等情况也会导致白天过度嗜睡。

六、诊断

发作性睡病的诊断基于全面的临床评估；仔细的患者和家族史；特征性症状的客观验证（即白天过度嗜睡，可能与猝倒、入睡幻觉和/或睡眠麻痹有关）；和专门的睡眠研究。

用于诊断发作性睡病的两个主要测试是夜间多导睡眠图 (PSG)，然后是多次睡眠潜伏期测试 (MSLT)。 PSG 是在睡眠期间进行的一项测试，它持续测量各种事物，包括脑电波变化、心率、眼球运动、肢体运动、肌肉张力和呼吸。 PSG 之后通常是 MSLT，它衡量一个人在一天中每两个小时小睡一次的速度（4 或 5 次小睡机会）。患有嗜睡症的人比没有嗜睡症的人更容易在白天入睡。此外，即使在短暂的小睡中，他们也会进入做梦睡眠（快速眼动睡眠）；一个健康的睡眠良好的人不会做的事情。

嗜睡症患者的脑脊液中的伪君子通常含量极低。检测脑脊液中的伪君子水平可能有助于诊断发作性睡病。

睡眠障碍国际分类第二版（ICSD-2）中将发作性睡病分为4种亚型：

七、治疗

发作性睡病的治疗针对每个人的特定症状。各种药物可能有助于缓解与发作性睡病相关的某些症状。

对于白天过度嗜睡和睡眠发作的人，治疗可能包括服用某些兴奋剂，例如莫达非尼 (Provigil)。莫达非尼于 1999 年被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗嗜睡症中的白天过度嗜睡。莫达非尼现在是治疗白天过度嗜睡的最广泛处方药。该药物的作用机制似乎与其他兴奋剂不同，并且似乎不会影响警觉性或记忆力。此外，有证据表明，莫达非尼治疗与依赖或戒断症状无关，因此可能是其他治疗白天过度嗜睡的有效替代方法。与以前用于治疗这种疾病的药物相比，莫达非尼的副作用通常更少。不过，该药已出现若干严重或威胁生命的皮疹报告，如果出现皮疹应立即停止使用本品，并迅速就诊。

以前用于治疗发作性睡病白天过度嗜睡的药物包括哌醋甲酯（利他林、甲基苯丙胺）、甲基苯丙胺或右旋苯丙胺。这些药物会刺激中枢神经系统，并且在莫达非尼无效时仍然使用。由于此类药物可能与某些副作用有关，包括紧张、失眠或易怒，因此需要医生仔细监测以确保适当的剂量调整和此类疗法的有效性。此外，如果停止治疗，可能需要医生进行密切监测和长期随访。

2019年8月15日, Harmony Biosciences，LLC（Harmony）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）批准Wakix（pitolisant）治疗成人嗜睡症患者的白天过度嗜睡（EDS）。 Wakix是第一个也是唯一一个被批准用于发作性睡病患者的治疗药物，并未被美国缉毒局（DEA）列为受控物质。

用于治疗白天过度嗜睡和嗜睡症的其他兴奋剂包括曼吲哚、司来吉兰和匹莫林。

多种药物已被用于治疗猝倒症。由 Jazz Pharmaceuticals 生产的孤儿药羟丁酸钠（Xyrem） 已被 FDA 批准用于治疗猝倒症、与发作性睡病相关的肌肉控制突然丧失和虚弱。 Xyrem 在改善发作性睡病患者的夜间睡眠方面也很有效。一些接受高剂量药物治疗的嗜睡症患者的白天嗜睡有所改善。然而，Xyrem 可能与严重的副作用有关。 Xyrem 的通用名称是羟丁酸钠，也称为 γ-羟基丁酸盐或 GHB。

患有猝倒症、睡眠麻痹和/或入睡幻觉的个体可以用某些抗抑郁药治疗。具体来说，医生经常开具选择性血清素再摄取抑制剂，抑制快速眼动睡眠，以帮助缓解这些症状。这些药物包括例如氟西汀（Prozac、Serafem 等）、舍曲林（Zoloft）、托莫西汀（Strattera）和文拉法辛（Effexor）。最常见的副作用是性欲下降和性高潮延迟。其他副作用可能包括消化问题、烦躁不安、头痛和失眠。较老的三环类抗抑郁药，如丙咪嗪、去​​西米帕明、普​​罗替林和氯米帕明也可能有效减少猝倒、睡眠麻痹和/或幻觉，但许多人受到副作用的困扰，包括口干和便秘。对于那些服用抗抑郁药物的人来说，医生的密切监测是必要的，如果这种治疗被撤回，也需要进行密切监测。

除了药物治疗，许多人还从行为矫正中受益。规律的睡眠习惯对嗜睡症患者很重要，包括确保规律的就寝时间和防止睡眠中断。如果可能，白天定期小睡可能有助于控制白天过度嗜睡。还建议定期锻炼。受影响的个人应考虑与他们的医生讨论建立适当的睡眠时间表。

八、研究进展

hypocretin在发作性睡病的发展中起作用的发现开辟了新的研究途径。正在进行的研究正在研究产生hypocretin的细胞的植入（细胞移植）；植入促进hypocretin表达的基因（基因疗法）；以及通过鼻子（鼻内）、通过血液（静脉内）或通过大脑蛛网膜下腔中的开口（脑池）（脑池内）直接施用hypocretin。

此时，存在许多必须解决的技术难题，基因治疗才能成功。

研究人员还在研究免疫系统在发作性睡病发展中的作用和影响。已经研究了改变免疫系统反应的疗法，包括类固醇、静脉内免疫球蛋白和血浆置换术。到目前为止，这些疗法的研究结果不一致且不确定。

正在研究用于治疗发作性睡病的各种其他药物，包括氟伏沙明、齐美力定、单胺氧化酶抑制剂、匹托立坦、JZP-110 和非莫西汀。需要更多的研究来确定这些各种潜在治疗方案对发作性睡病患者的长期安全性和有效性。

九、罕见病信息登记

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参考资料：

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Neurology：越睡越胖？1型发作性睡病患者的代谢特征

秒睡也是病？中国约有70万名发作性睡病患者

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