中国胸部肿瘤大会诊病例（3）：一例大细胞神经内分泌癌的治疗选择
本场大会诊病例
01
病例介绍
▶病史概要
患者，男，58岁，PS 1分。
2022年8月体检发现右肺上叶结节，于当地医院抗感染治疗1周无变化，为进一步诊治来我院，完善增强CT提示：右肺上叶后段叶间胸膜下实性占位，考虑肿瘤可能，纵隔及右肺门淋巴结肿大，颅脑MR及全身骨扫描未见转移（图1）。
右肺上叶结节，经皮肺穿刺活检查见癌，肺门淋巴结EBUS穿刺活检查见癌，
病理免疫组化结果：PCK+,P40-,TTF-1-,Syn+（部分细胞）,CgA-,CD56+,Ki-67+(60%)，考虑为大细胞神经内分泌癌（图2）。
肿瘤标志物：CEA1.20ng/ml,NSE 16.05ng/ml。肺功能：FEV1=2.41L,占预计值95%。
诊断：右上肺大细胞神经内分泌癌 cT1bN2M0 IIIA期 EGFR(-)ALK(-)。
表1.穿刺物基因检测结果
02
病史补充
SCLC的几种不同形态学特征在实践中可能出现意想不到的情况，造成诊断困难。其中，最需要识别的是SCLC亚型，以前被称为“中间型”SCLC。这些肿瘤的整体或局部区域细胞核更大，细胞欠拥挤，细胞质更明显（尽管没有可见的细胞边界）（图4）。由于相似的临床行为，这些SCLC在WHO中不再被认为是一个独立的类型，但了解SCLC的这种形态变化是有用的，特别是在考虑与LCNEC的鉴别诊断时[1]。
2021 WHO LCNEC诊断标准：（1）主要诊断标准：神经内分泌(NE)形态（类器官样细胞巢、小梁状、周围栅栏状、玫瑰花结）、非小细胞癌的细胞学特征（突出的核仁和/或中等或丰富的胞浆、细胞比SCLC大，染色质可能是颗粒状/点状或泡状）、高增殖活性（有丝分裂>10个/2mm2，但通常超过这个阈值，中位数70个/2mm2）、一种或多种NE标记物阳性(Syn、CgA、CD56)。（2）理想诊断标准：坏死，Ki67>30%（一般40-80%），P40阴性。LNCEC 形态特征如图（图5）。核分裂计数、坏死、Ki67不能鉴别LCNEC与SCLC。
图5. LCNEC形态特征，A. 器官样的细胞巢，巢周细胞呈栅栏状排列，伴玫瑰花环和坏死；
图6. LCNEC的分子亚型
03
病例讨论
冯刚医生：我选择A，LCNEC是一个多基因突变癌种，目前证据不考虑靶向治疗，临床分期为IIIA期，还是优先考虑新辅助治疗，降期后还是可以手术的，患者治疗两周期后淋巴结有效，我觉得有手术机会，可以再增加一个周期后考虑手术。
杨学宁医生：我选择A，患者病理免疫组化结果神经内分泌标志物较多，所以该肿瘤的特性值得进一步挖掘，LCNEC也可以分为两个亚型，用基因表达谱分型来指导治疗方案的选择，RB1+TP53+的LCNEC倾向于选择SCLC治疗方案。
潘燚医生：我选择C不确定，对于IIIA期可切除病人我是选择新辅助加手术，但是治疗方案上直接参考NSCLC的话证据不足，患者Ki67表达较高，需要进一步分析病理结果后再选择治疗方案。
李潞医生：根据基因分型，患者NGS结果是倾向于SCLC的一类LCNEC，所以表现出对化疗的高反应性和高复发性，所以我选B，对于局限期的SCLC是否考虑手术有待于探索。
张一辰医生：我选择C，患者NGS检测结果为SCLC like，影像学表现为周围型，免疫加化疗后可以评估是否可切除。
董嵩医生：我选择B，选择SCLC的治疗方案，根据下一步缩小的程度，可以考虑手术。
陈华军医生：我选择B，SCLC like的LCNEC IIIA期治疗，同步放化疗和诱导后手术生存期均在两年左右，后期可以再次确认淋巴结是否降期。
张衍医生：我选择A，目前针对LCNEC很难做出判断使用哪种治疗模式，我认为手术的实施需要建立在全身治疗的基础上。
钟文昭医生：我选择A，虽然从理性及循证医学证据角度，应该选择B，但作为外科医生而言，可考虑再治疗两个疗程免疫联合化疗后评估是否可手术。
周进医生：我选择B，LCNEC生物学复杂，临床预后较差，结合患者NGS以及免疫组化结果，考虑SCLC治疗方案，后期可根据评估结果和MRD结果考虑是否可手术。
王业医生：我选择A，BRCA1基因 p.C328* 丰度50.30%为胚系突变，出现新抗原的概率较大，RB1和TP53是功能缺失突变，我觉得患者出现高TMB的可能性很大，免疫治疗不能放弃。
廖虎医生：我同意王业医生的意见，手术后可将病灶和淋巴结做再次活检，且同步放化疗后手术机会较小。
李景雷医生：患者影像图片显示病灶内侧是否有沿淋巴道分布的转移，需要更新的图像来进行判断，复查CT也没法判断。
问题2：潜在可切除IIIA小细胞肺癌，是否还首选原方案？
A. 是
B. 否
张衍医生：我选择A，Checkmate 816模式在腺癌和鳞癌上取得优势，SCLC应不应该参考是没有数据的，SCLC新抗原也较多，新辅助治疗SCLC也有一些报道，但是也需要更多的临床研究来证实。
郑于珠医生：我选择B，该病例从基因分型和免疫组化结果综合考虑，判断为SCLC like型的LCNEC，所以在使用EP方案化疗加免疫治疗，目前病理诊断更正为小细胞，那么我们还是选择规范的同步放化疗。
钟文昭医生：我选择性A，IIIA期SCLC也做过一些新辅助化疗之后的手术，也达到了pCR，但是仍然很快就出现了脑转移，免疫联合化疗模式是否能从NSCLC转化到SCLC目前还没有证据，也可能是一个临床试验的方向，可能需要4-6个周期的全身治疗之后再评估是否可手术，此外，可能还需要一个血液学监测如肿瘤标记物和MRD，来选择治疗方案。
周进医生：我选择A，我倾向于EP方案化疗联合免疫治疗后再评估是否有手术机会。
潘燚医生：对于NSCLC来说复发的模式是局部复发，而对于SCLC来说主要的复发模式是远处转移，所以能不能直接把NSCLC的治疗模式复制到SCLC中来，目前没有证据，我还是选择规范的同步放化疗。
钟文昭医生：我选择A，我们需要认识到循证医学证据是存在一定的滞后性。
王业生医生：我也选择A，首先从病理来说是存在争议的，其次基因型决定了肿瘤的性质，EP联合免疫以后的疗效，是获益于EP还是免疫要取决于术后活检的结果。
张一辰医生：我选择C，患者已经做了两周期免疫加化疗，我建议继续做诱导的免疫加化疗，PET/CT和头颅MR再加上血液的肿瘤标志物及MRD来评估，如果术前MRD阴性，我建议手术，术后免疫维持，如果术前MRD阳性，那么我建议传统治疗治疗模式，跟陈主任意见一致。
田攀文医生：患者无论是SCLC还是LCNEC，都具有SCLC的基因类型，对于局限期SCLC来说化疗联合免疫治疗是否获益是有争议的，手术会有风险，获益也不明确。
董嵩医生：我选择A，我还是认为有必要手术，患者肺部病灶在外周，取材容易，可以评估疗效，从获益和损伤来说还是选择手术，如果术后病理是小细胞，那么可以加免疫维持，而放化疗是不行的。
刘思阳医生：我选择A，患者已经使用了两个周期的免疫加化疗，如果是IIIA局限期SCLC的话，那么他已经错过了标准治疗时机，那么我会继续维持原有治疗两个周期后再评估手术，且手术治疗后可以提供给我们更多的信息比如病理类型和基因变化和疗效。
04
MDT小结
05
吴一龙医生评述
肺癌治疗上有几个难点：一是3期非小细胞肺癌，涉及的学科和治疗手段多，如何组织合理安排治疗手段，可以说是众说纷纭；二是大细胞神经内分泌癌，目前的药物治疗和放射治疗，疗效差强人意；三是3期可切除的小细胞肺癌，究竟手术的价值如何，缺乏强有力的循证医学证据。
这个病例，3个难题都碰到一起了，因此，达成治疗共识是很困难的，这可以从专家们大讨论之后意见还难于取得一致看出来。但纷繁的表现后面，还是可寻找到一些共同点，那就是手术在这些难题之下的作用。显然，头两个难题中，手术是提高患者长期生存的关键要素，而小细胞肺癌难题，尽管缺乏高级别的循证医学证据，在有效的全身治疗支持下，手术还是带来一定的希望，更何况在本病例中，小细胞肺癌和大细胞神经内分泌的诊断还有争论，而患者对首期的全身治疗反应良好，这为可能的手术治疗创造了条件。在纷繁的争议中，寻找让患者获益的共同点，应该是本病例讨论给大家带来的启发。
1. Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol. 2022 Jan;35(Suppl 1):36-50. doi: 10.1038/s41379-021-00943-2. Epub 2021 Oct 18. PMID: 34663914; PMCID: PMC8695375.
2. 2021 WHO classification of thoracic tumor.
3. Rekhtman N, Pietanza MC, Hellmann MD, Naidoo J, Arora A, Won H, Halpenny DF, Wang H, Tian SK, Litvak AM, Paik PK, Drilon AE, Socci N, Poirier JT, Shen R, Berger MF, Moreira AL, Travis WD, Rudin CM, Ladanyi M. Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets. Clin Cancer Res. 2016 Jul 15;22(14):3618-29. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2946. Epub 2016 Mar 9. PMID: 26960398; PMCID: PMC4995776.
4. Herbst RS, Wang M, Chen L. When immunotherapy meets surgery in non-small cell lung cancer. Cancer Cell. 2022 Jun 13;40(6):603-605. doi: 10.1016/j.ccell.2022.05.010. Epub 2022 Jun 2. PMID: 35660136.
06
本期讨论专家
主持人：
陈华军 广东省人民医院 广东省肺癌研究所
李 潞 四川大学华西医院
田攀文 四川大学华西医院
王 业 四川大学华西医院
徐红玉 通用医疗三六三医院
杨 燕 攀枝花市中心医院
殷 俊 成都市第三人民医院
张纪良 成都市第七人民医院
张 衍 四川大学华西医院
郑于珠 成都市第三人民医院
冯 刚 四川省人民医院
廖 虎 四川大学华西医院
杨学宁 广东省人民医院 广东省肺癌研究所
蒋莎莎 成都市第三人民医院
潘 燚 广东省人民医院 广东省肺癌研究所
李景雷 广东省人民医院
（*学科专家按姓氏拼音首字母排列）
来源：CTONG
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