喝酒脸红，是种大大增加癌症风险的遗传病，基因治疗会是救星吗？

无论是悲欢，还是离合，酒从不缺席，欢喜时人们会喝酒庆祝，忧愁时人们会借酒消愁。然而，许多研究告诉我们，酒精对人体存在多种危害，会增加动脉粥样硬化、心脑血管疾病以及神经性疾病等多种疾病风险。

对于亚洲人来说，能不能喝酒，喝酒后的伤害性，可以很容易的通过喝酒后是否脸红来判断，因为，喝酒脸红的现象往往只出现在亚洲人中，这种现象也被称为“亚洲红”。

东亚人群携带ALDH2纯合突变的比例高达25%，而其他地区则非常罕见

有些人之所以会喝酒脸红，是因为他们携带了一种基因突变——ALDH2基因突变，35-45%的亚洲人携带这种基因突变。ALDH2基因编码了乙醛脱氢酶2，这种酶负责分解乙醇（也就是酒精）代谢产生的乙醛，因此，携带这种基因缺陷的人，在喝酒后会出现乙醛积累，从而很快出现面部潮红、心动过速、恶心、头晕头痛等症状。

更重要的是，乙醛是一种致癌物，喝酒脸红的人经常饮酒会大大增加食管癌、胃癌等消化系统癌症的风险。

流行病学调查显示，喝酒脸红（携带ALDH2纯合突变）而又常喝酒的人，患食管癌的风险增加了 7-12倍。而东京大学在 Science Advances 期刊发表的一项研究则显示，喝酒脸红的人，即使少量喝酒，患胃癌的风险也会大大提高，喝酒和ALDH2突变是胃癌在亚洲人群中高发的重要原因。

从这些研究发现来看，喝酒脸红可以被看做是一种因ALDH2基因突变导致的癌症风险增加的常见遗传疾病。

近年来，基因治疗在癌症和遗传疾病领域取得了辉煌的成就，那么，基因治疗能否用来预防和拯救因喝酒脸红导致的癌症风险呢？

如上图所示，肝脏是乙醇（酒精）的主要代谢场所，在肝脏中，乙醇脱氢酶会将乙醇转化为乙醛，乙醛脱氢酶2（ALDH2）再将乙醛转化为无毒的乙酸盐。如果ALDH2突变，尤其是纯合突变，导致肝脏中乙醛脱氢酶2缺失，就会导致喝酒后的乙醛积累。乙醛积累会很快导致脸红、心动过速、恶心、头晕头痛等症状。随着长期饮酒，乙醛水平慢性升高，从而造成消化系统的DNA损伤，大大增加食管癌和胃癌等癌症风险。

早在2017年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）就批准了 Spark Therapeutics 的 AAV 基因疗法，该疗法是腺相关病毒（AAV）作为递送载体，将 RPE65 基因递送到患有先天性黑蒙症2型的失明患者的视网膜，让他们重现光明。

对于携带 ALDH2 纯合突变的人，他们体内无法产生有功能的乙醛脱氢酶2，如果通过 AAV 病毒载体将正确的 ALDH2 基因递送到体内，就能够产生乙醛脱氢酶活性，从而防止酒后乙醛积累，预防潜在的致癌作用。

2019年12月，美国威尔康奈尔医学院的研究人员在 Molecular Therapy： Methods & Clinical Development 期刊发表了题为：Gene Therapy Correction of Aldehyde Dehydrogenase 2 Deficiency 研究论文。

研究团队使用 AAV rh.10h 将人类 ALDH2 基因递送到缺乏 ALDH2 基因的小鼠中进行实验，结果显示，与对照组相比，该基因疗法治疗后的小鼠肝脏中持续产生乙醛脱氢酶2，酒精摄入后乙醛水平显着下降，且与酒精摄入有关的异常行为也得到了显着改善。

有意思的是，还有一些研究是希望抑制 ALDH2 的活性，因为很多人 ALDH2 活性高，喝酒不会出现脸红、头疼等症状，这就导致他们容易酗酒。因此有研究人员通过基因干扰技术（RNAi）来抑制ALDH2活性，让这些人喝酒后出现脸红、头疼等令人不快的症状，从而阻止他们继续喝酒。

对于那些存在 ALDH2 纯合基因突变，而又经常喝酒的人，如果他们已经出现了食管癌前病变，那么他们发展为食道癌的可能性非常大，对于这些人，通过 AAV 基因治疗增加其 ALDH2 活性是一种可行的预防其发展为食管癌的基因治疗策略。

总的来说，亚洲人广泛存在 ALDH2 基因突变，这导致他们喝酒容易脸红，还大大增加了他们患消化系统癌症的风险。这是由于 ALDH2 突变导致乙醇的中间代谢产物乙醛在体内的积累。把 ALDH2 基因突变看作是一种导致癌症风险大增的常见遗传疾病，通过 AAV 基因治疗，增强肝脏中 ALDH2 活性，能够预防喝酒脸红而又经常喝酒的人的患癌风险。