读书报告 | 肝细胞癌中dMMR相关突变特征的获得过程及临床意义

进展期肝细胞癌 (HCC)标准治疗为系统治疗，包括靶向、免疫、免疫联合靶向等，但其客观缓解率 (ORR) 仍然很低，约18.8%至27.3%。HCC中PD-L1水平与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 疗效不相关，并且dMMR、MSI-H、TMB-H占比小于3%，在HCC中亟需新的疗效预测指标。HCC在发展过程中产生大量基因突变，dMMR相关突变特征已在部分肝癌中检测到。然而在 HCC 中，dMMR 相关突变特征的获得过程及是否与疗效相关还不清楚。

本研究主要分析HCC 中 dMMR 相关突变特征的获得过程，探索其临床特征、转录组特征，评估其是否可作为ICIs疗效预测指标。

方法：本研究纳入5个公共队列进行生信分析，并收集23份肝癌手术样本进行免疫组化。在非癌肝组织多区域取样队列（N=14, 482份样本， WGS）、HCC多区域取样队列 (N=5+7，47份样本，WGS) 进行了突变特征分析；在LIRI-JP 队列 (N=239，WGS + RNA-seq)进行了临床特征及转录特征分析；在GO30140 研究中阿替利珠+贝伐珠队列（N =75，WES），评估了dMMR相关突变特征对阿替利珠+贝伐珠单抗的疗效的影响（OS、PFS）。

结果： 在非癌肝组织和HCC多区域取样队列中的分析显示，dMMR相关突变特征在非癌肝组织中未检测到，在主干突变中罕见，主要出现在个体突变（HCC发展后期）。免疫组化及LIRI-JP 队列中的分析显示， dMMR 相关突变特征富集HCC具有肿瘤直径更大、肿瘤分期更晚、细胞周期相关基因上调以及IL6 基因表达降低特点，与错配修复功能缺陷无关。GO 30140研究中阿替利珠+贝伐珠单抗队列中分析提示，较高比例的 dMMR 相关突变特征与更佳的客观缓解率及更长的PFS显著相关。

结论：dMMR 相关突变特征可以在HCC发展中积累，即使MMR蛋白的表达水平并未下降，这一现象在HCC发展的后期更常见。因此，dMMR 相关突变特征有望成为预测 HCC 免疫治疗疗效的新型生物标志物(Liver Int. 2025 Jul;45(7): e70197. doi: 10.1111/ liv.70197)。