Blood：转录因子ATF4激活BCL11A转录以沉默胎儿血红蛋白表达
2020-05-01 QQY MedSci原创
HRI激活ATF4，促进BCL11A转录和胎儿血红蛋白沉默。 ATF4以物种选择性方式调控BCL11A。
胎儿血红蛋白再激活仍是治疗镰状细胞病和β-地中海贫血患者的一个至关重要的目标。既往研究人员发现胎儿γ-珠蛋白基因沉默需要红细胞特异性eIF2α激酶HRI的参与，表明HRI可能为提高胎儿血红蛋白水平提供了一个药理靶点。
本研究通过CRISPR-CAS9导向的人红细胞功能丧失性筛查，确定了转录因子ATF4，一个已知的受HRI调节的蛋白，是一种新的γ-珠蛋白调节因子。
ATF4通过与γ-珠蛋白转录抑制因子BCL11A的增强子结合并促进BCL11A的增强子-启动子接触，直接刺激BCL11A的转录。值得注意的是，HRI缺陷小鼠表现出正常的Bcl11a水平，这表明了物种选择性调节，研究人员通过证明小鼠Bcl11a增强子上存在一个在很大程度上都是可有可无的类似的ATF4基序来解释了这一点。
综上所述，本研究揭示了从HRI到ATF4再到BCL11A到γ-珠蛋白的线性信号通路，并阐明了小鼠珠蛋白基因调控模型的潜在局限性。
原始出处：
Peng Huang，et al.HRI-regulated transcription factor ATF4 activates BCL11A transcription to silence fetal hemoglobin expression. Blood. April 16，2020.
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