EOTT:GDF15: 1型糖尿病的潜在治疗靶点

   1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，其特征是胰腺中产生胰岛素的β细胞遭到破坏。国际糖尿病联合会(IDF)估计，全球T1D病例每年增长3%，据估计，第二大T1D新病例来自美国。流行病学研究表明，全球报告的约40%的T1D病例与人类白细胞抗原(HLA)基因多态性相关;然而，最近儿童T1D数量的增加，同时HLA基因型频率的降低，提示环境压力的增加是一个原因。T1D是由基因易感性和各种环境触发因素共同作用的结果，这些环境触发因素会激活和加速疾病的严重性。

   GDF15是一种分泌型细胞因子，与TGF-β序列同源性较低，但由于TGF-β家族中存在一种独特的半胱氨酸结特征，因此GDF15已被归类为TGF-β家族的远端成员。GDF15在大多数组织中以308个氨基酸的前肽单体形式表达，通过c端半胱氨酸之间的二硫键进行二聚。前蛋白二聚体在RXXR残基上通过类似糠醛的蛋白酶进行蛋白裂解，将成熟的25kda GDF15二聚体释放到细胞外空间。在血浆中，GDF15的浓度范围从0.15到1.15 ng/mL不等，并且可能存在于前GDF15和成熟GDF15形式中。GDF15水平受多种代谢因素、运动、组织损伤、妊娠、缺氧以及二甲双胍和雷帕霉素等药物的影响。鉴于其核心作用和代谢敏感性，GDF15正在成为确定包括T1D在内的多种健康疾病预后的首要生物标志物。

   最近，由于多项具有里程碑意义的研究独立地确定胶质细胞来源的神经营养因子(GDNF)家族受体α样(GFRAL)受体为GDF15的主要受体，人们对GDF15的兴趣大增。GFRAL主要表达于后脑后区(AP)和后脑孤束(NST)神经元核。使用GFRAL缺陷小鼠，已经证明GDF15作用于后脑的GFRAL，通过AKT、ERK和PLCy信号通路，降低食欲并最终导致体重减轻。此外，研究发现GDF15可加速脂质氧化，并被认为是AKT/ERK信号转导的辅助作用，这有助于观察到的体重减轻表型。综上所述，这些研究表明GDF15对能量消耗的关键途径有显著影响。这一观点得到了Shuang和同事的证实，他们证明GDF15可以通过β肾上腺素能信号刺激肝脏甘油三酯的分泌，从而特异性地调节脂质代谢。此外，多项研究也证实了糖耐量和胰岛素敏感性的改善。这种改善是体重减轻的间接作用，还是由GDF15异位表达直接诱导，目前还不清楚。无论如何，这些研究使GDF15成为一个很好的治疗目标，用于治疗目前困扰美国的肥胖和其他代谢疾病。

图1所示。GDF15相关论文发表趋势。A.代表1997年以来GDF15研究论文的分布情况。B.表示按主题(CNS:中枢神经系统，T2D: 2型糖尿病，T1D: 1型糖尿病)排列的GDF15研究论文数。

图1 GDF15的调节因子和效应因子。GDF15在大多数人体组织中表达，以响应各种信号，包括组织损伤、缺氧、机械压缩等。GDF15蛋白的生物合成已被证实，包括前GDF15二聚体和成熟GDF15的合成。由于这两种蛋白质都是在血浆中分泌的，所以它们中的哪一种形式在功能上是相关的还不是很清楚。一旦释放出来，它们就有大量的效应器，这些效应器可以大致分为已定义的和未定义的机制。在明确的机制下，GDF15已被证明与3种不同的受体，即GFRAL, ErbB2和CD44相互作用，据报道这3种受体有不同的作用。此外，GDF15还存在大量未定义的相关效应，可能是直接或间接机制的结果。

图2 图示T1D的分期和GDF15的潜在治疗作用。T1D分为3个主要阶段和1个前期阶段。前1期由HLA基因型标记，由病毒感染、β细胞应激或两者同时触发。这启动了免疫激活和反应，导致β细胞应激和高HLA表达。最终，这些事件启动促凋亡信号，并导致β细胞质量的损失。GDF15是一个确定的T1D生物标志物，并已被证明可以减少T1D胰岛炎。GDF15在预防或减缓T1D进展方面的潜在作用可能是抗β细胞应激、免疫调节作用、代谢应激的管理，最后是血糖控制的恢复。总的来说，GDF15有潜力被开发为1 - 2期前的预防性治疗，或与胰岛素一起用于降低晚期疾病的进展。

原文出处：Sarkar S,  Melchior JT,  Henry HR,et al.GDF15: a potential therapeutic target for type 1 diabetes.Expert Opin Ther Targets 2022 Feb 09