规模最大研究：与EGFR 19del相比，19delins突变NSCLC患者一二线使用三代TKI获益有限，尤其是L747_P753delinsS预后更差

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不同表皮生长因子受体（EGFR）突变亚型对各类 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的药物敏感性存在显著差异。本研究旨在评估一线或二线使用第三代 EGFR-TKI 治疗携带 EGFR 19号外显子缺失插入突变（19delins）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存获益。回顾性收集 2020 年 3 月至 2024 年 7 月确诊、检出 EGFR 19delins 突变的 215 例患者临床、基因及生存数据。采用 1:1 倾向性评分匹配，选取 57 例一线接受第三代 EGFR-TKI 治疗的经典 EGFR 19号外显子缺失突变（19del）患者作为 A 对照组，48 例二线接受同方案治疗的经典 19del 患者作为 B 对照组，用于无进展生存期对比分析。

本队列共检出 39 种独特的 EGFR 19delins 基因型，占比排名前三的突变分别为 L747_P753delinsS（34.0%）、L747_A750delinsP（18.1%）以及 E746_S752delinsV（9.8%）。相较于经典 19del 突变患者，19delins 突变患者经第三代 EGFR-TKI 治疗后的中位无进展生存期（PFS）显著缩短：一线治疗组中位 PFS 为 12.9 个月 vs. 19.7 个月，P=0.0039；二线治疗组中位 PFS 为 7.9 个月 vs. 10.5 个月，P=0.0387。探索性亚组分析提示：L747_P753delinsS 亚型患者预后更差，而 E746_S752delinsV 亚型采用第三代 EGFR-TKI 可获得相对理想疗效，上述结论仍需后续研究进一步验证。

真实世界临床数据证实，相比经典 EGFR 19del 突变人群，EGFR 19delins 突变患者从第三代 EGFR-TKI 治疗中临床获益有限，提示该类患者亟需探索个体化优化治疗方案。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最主要病理亚型，占全部肺癌病例的 80%~85%，绝大多数新发非小细胞肺癌患者确诊时已处于 ⅢB~Ⅳ 期。流行病学研究显示，表皮生长因子受体（EGFR）突变在亚洲人群中的发生率显著高于欧美人群；中国非小细胞肺癌患者 EGFR 突变率为 38.1%，其中亚洲肺腺癌患者突变率可达 47.9%。在所有 EGFR 突变类型中，经典突变（19 外显子缺失突变与 L858R 点突变）占突变总病例的 80%~90%。多项临床试验证实，相较于第一代 EGFR-TKI，第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂可显著延长患者中位无进展生存期（PFS）并带来总生存期（OS）获益。因此奥希替尼等第三代 EGFR-TKI 现已成为携带经典 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗方案。但仍有约 20% 的患者对奥希替尼原发耐药。

随着二代测序（NGS）在临床常规应用，既往罕见 EGFR 突变检出率持续提升，其中就包含 EGFR19 外显子基因序列同时发生缺失与插入的突变类型，本文统一命名为 19delins。目前国内外指南将 19delins 归类为 19 外显子缺失突变的一个亚型。但由于 19delins 临床病例稀缺，该类突变与经典 19del 突变在 EGFR-TKI 药物疗效、耐药机制上是否存在差异、不同亚型基因型是否影响治疗预后，目前尚无统一结论。Truini等人研究显示，携带 L747_A750delinsP 突变的患者，PFS与OS显著劣于经典 19del 突变患者；另有多篇个案报道提示 EGFR 19delins 突变可导致吉非替尼原发耐药。与之相反，Peng团队研究提出，一线采用第一代 EGFR-TKI 治疗的 19delins 突变患者可获得良好预后。

当前各类指南及专家共识均推荐奥希替尼等第三代 EGFR-TKI 作为 EGFR 19del 突变晚期非小细胞肺癌一线标准用药，基于上述研究背景，本研究借助二代测序数据系统划分 EGFR 19delins 突变亚型，并评估各亚型接受第三代 EGFR-TKI 治疗后的临床预后。本研究回顾性收集 2020 年 3 月至 2024 年 7 月于湖南省肿瘤医院确诊非小细胞肺癌患者的临床资料与基因突变数据（见图 1）。

图1

研究结果

入组患者基线临床特征：

2736 例经 NGS 确诊 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者中，215 例（7.9%）检出 EGFR19delins 突变。表 1 汇总全部 19delins 患者基线资料：中位年龄 59 岁（30~83 岁）；女性 133 例（61.8%）占比更高；无吸烟史 154 例（71.6%），既往吸烟 61 例（28.4%）；病理类型以腺癌为主 206 例（95.8%），鳞癌 5 例（2.3%）。确诊时，Ⅳ 期 176 例（81.9%）；合并脑转移 47 例（21.9%）。

表1

表2展示了两组病例对照队列的基线临床特征。在接受第三代EGFR-TKI治疗的所有患者中，中位年龄为59岁（范围：25–84岁）。其中，57.7%（391/678）为女性，41.7%（283/678）有吸烟史。大多数患者患有肺腺癌（670/678，98.8%），ECOG PS评分为0–1级（637/678，94.0%）。基线时，16.7%（113/678）存在脑转移。基线临床特征在A组（第三代EGFR-TKI作为一线治疗）和B组（第三代EGFR-TKI作为二线治疗）之间分布均衡。

表2

EGFR 19delins 基因型分布特征：

215 例患者共计检出 39 种不同 EGFR 19delins 突变亚型（图 2A）。其中 4 种突变既往未在肿瘤体细胞突变数据库（COSMIC）及已发表文献中收录，为本研究新发现突变：E746_L747delinsIP、E746_L747delinsFP、E746_K754delinsVSE、E746_A750delinsT。39 种突变中高发亚型：L747_P753delinsS（73 例，34%）、L747_A750delinsP（39 例，18%）、E746_S752delinsV（21 例，10%）、L747_T751delinsP（17 例，8%）、E746_T751delinsA（14 例，6%）（图 2A）。图 2B、2C 展示高频氨基酸插入区域：E746~A750 区间共发现 9 种突变，E746~T751 区间共发现 6 种突变。

图2

一线第三代 EGFR-TKI 治疗疗效结果：

为了评估第三代EGFR TKI在19del和19delins突变患者一线治疗中的差异疗效，比较了携带常见19del和19delins变异型患者的PFS。结果显示，携带19delins变异型的患者中位PFS显著短于携带19del者（12.9个月[95%CI: 11.77–14.03] vs. 23.2个月[95%CI: 20.41–25.99]；HR: 0.39, 95% CI: 0.25–0.62, p < 0.001）（图3A）。为控制潜在的混杂因素，基于关键基线特征进行了1:1的PSM分析。匹配后，与19delins变异型相关的较短中位PFS保持一致（12.9个月[95%CI: 11.77–14.03] vs. 19.7个月[95%CI: 12.57–26.83]，HR: 0.46, 95% CI: 0.28–0.77, p = 0.004）（图3B）。

图3

按年龄（≥60 岁 /＜60 岁）、性别、吸烟史、基线脑转移开展分层亚组分析。多因素 COX 回归证实：全亚组中 19delins 突变均独立对应更差 PFS（P＜0.001，图 3C），提示 19delins 带来的生存期缩短不受基线临床特征干扰。

为了进一步了解特定19delins变异对生存结局的影响，对不同亚型进行了比较分析。与EGFR 19del作为参考组相比，L747_P753delinsS变异在一线接受第三代EGFR-TKI治疗后，PFS最短；而E746_S752delinsV的敏感性与19del相当。这些探索性发现表明，L747_P753delinsS可能是一种特别侵袭性强、对EGFR抑制剂反应有限的19delins亚型（图4）。

图4

二线第三代 EGFR-TKI 治疗疗效：

为了判断这一趋势是否也适用于二线治疗，比较了EGFR 19del和19delins突变患者在二线治疗中使用第三代EGFR-TKI的PFS结果。与一线治疗的结果一致，19delins突变患者的中位PFS显著短于19del突变患者（7.9个月[95%CI:6.60–9.20] vs. 10.2个月[95%CI:8.38–12.02]，HR:0.66，95%CI:0.45–0.97，p=0.015）（图5A）。在1:1 PSM分析后，该差异仍具有统计学意义（7.9个月[95%CI:6.60–9.20] vs. 10.5个月[95%CI:6.00–15.00]，HR:0.64，95%CI:0.41–0.99，p=0.039）（图5B）。亚组分析进一步证实了这一观察结果，多变量Cox回归分析表明，19delins突变是第三代EGFR-TKI治疗后预后较差的独立危险因素（p=0.048）（图5C）。

图5

讨 论

本研究是目前全球样本量最大、聚焦第三代 EGFR-TKI 用于 EGFR 19delins 突变 NSCLC 的真实世界队列研究；新发现 4 种未被报道的 19delins 突变，扩充 EGFR 突变谱系。研究证实：无论一线、二线治疗，相较于经典 19del，19delins 突变患者接受第三代 EGFR-TKI 后的中位 PFS 显著缩短；经倾向性评分剔除基线混杂后统计学差异仍然存在，证明 19delins 对三代 TKI 存在内在耐药属性。既往研究多聚焦一代 / 三代 TKI 在罕见 EGFR 突变中的整体疗效，本研究针对性区分 19del 与 19delins 疗效差异，为 19delins 独特生物学特征提供临床证据，提示该亚组需个体化靶向方案。

目前，EGFR 19delins突变的临床意义仍不明确，仅有少数研究专门探讨了其影响。本团队既往研究发现：一线一代 EGFR-TKI 治疗时，19delins 患者 PFS 优于经典 19del（19.0 个月 vs13.0 个月，P=0.002）；但出现获得性T790M 突变后二线换用奥希替尼，19delins 人群PFS显著更短（5.0 个月 vs12.0 个月，P＜0.0001）。与目前的研究结果一致，以前报道的最常见的变异是l747_p753delinsss， L747_A750delinsP和L747_A750delinsP和E746_S752delinsV。Lu等人进一步证明，携带罕见EGFR 19delins的患者在体外和体内对第三代EGFR-TKIs的敏感性有限，包括分子模拟证实了他们的发现。相比之下，其他研究显示，接受第一代EGFR-TKI治疗的19delins和19del突变患者具有相似的PFS结果，尽管某些亚型（例如L747_T751delinsP）与更好的治疗反应相关。同样，在2023年美国临床肿瘤学会年会上发表的一项多中心回顾性分析显示，与常见19del突变患者相比，接受奥希替尼治疗的19delins患者PFS显著缩短（6.9个月 vs 19.1个月；HR：0.18，95% CI：0.062–0.507，p < 0.001）。与这些观察一致，Grant等人报告称，尽管接受了一线奥希替尼治疗，携带L747_A750 > P变异体的患者预后仍较差，而E746_A750del突变患者则预后更佳（11.7个月 vs 21.3个月，HR：0.52；95% CI：0.28–0.98，p = 0.043）。本研究结果与上述报告一致，进一步证实了EGFR 19delins突变与第三代TKI治疗效果不佳之间存在关联。

与以往报道不同，本研究对接受第三代EGFR-TKI治疗的EGFR 19del和19delins突变患者，在一线和二线治疗中的生存结局进行了全面评估。研究者鉴定出39种不同的EGFR 19delins变异体，其中最常见的为L747_P753delinsS、L747_A750delinsP、E746_S752delinsV和L747_T751delinsP。PFS分析显示，携带L747_P753delinsS的患者预后较差，这可能与样本量较小有关。因此，有必要开展更大规模的研究以验证这些发现。目前，EGFR 19delins基因型检测较少被应用，且多见于个案报告，关于更大人群的EGFR-TKI敏感性及耐药机制的临床数据也十分有限。

本研究存在若干局限性，值得予以考虑。这项回顾性病例对照研究虽然为EGFR 19delins变异体在治疗反应和预后方面的异质性提供了有价值的临床证据，但由于其回顾性特征，本质上存在潜在的抽样偏倚。由于本研究为回顾性探索性研究，在分析前未预先设定任何假设或预期的生存率（HR），因此该研究不具备针对特定HR的统计功效。此外，样本量相对较小，限制了研究结果的推广性，需谨慎解读。特别是某些变异体，如L747_P753delinsS，与较差的预后相关，可能具有独特的临床和生物学特性，值得进一步研究；然而，本队列样本量有限，制约了更深入的分析。此外，尽管观察到EGFR 19delins组患者与接受第三代EGFR-TKI治疗的19del组患者在PFS上存在显著差异，但19delins患者仍可能从EGFR-TKI治疗中获得有意义的获益。然而，缺乏深入的机制研究限制了全面阐明耐药机制的能力，凸显了需要进一步开展大规模临床研究以验证和优化对这一分子亚群治疗效果的理解。

总之，本研究为EGFR 19delins突变在第三代EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌患者中的生存结局影响提供了真实世界的临床证据。本研究发现有助于丰富现有证据，强调19delins独特的生物学行为，进一步印证了采用个体化治疗策略以优化患者预后的必要性。

参考文献：

Zhang R, Yan H, Tian F, et al. Prognostic implications of uncommon EGFR exon 19 deletion-insertion mutations in non-small cell lung cancer treated with third-generation EGFR-TKIs. Lung Cancer. 2025;208:108755. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108755