临床血脂管理的风云变化,后浪来了吗?——2020临床血脂研究盘点

2021-01-30 《门诊》杂志 门诊新视野

回首2020年,ESC血脂管理指南将ASCVD患者的胆固醇管理,特别是LDL-C管理的目标值推至1.4 mmol/L,为此指南推荐了三大类武器,分别是他汀、依折麦布和PCSK9i。

回首2020年,ESC血脂管理指南将ASCVD患者的胆固醇管理,特别是LDL-C管理的目标值推至1.4 mmol/L,为此指南推荐了三大类武器,分别是他汀、依折麦布和PCSK9i。当然这并不是我们今天要说的重点。转眼间我们已跨入2021年,在过去的一年中血脂管理领域里的新靶点、新武器可谓层出不穷,百花齐放,在此为大家一一细数。

Inclisiran带来更多期待

首先我们来看ASCVD中的永恒话题LDL-C。同样以降低LDL-C为目标,但是通过RNA干扰(RNAi)技术来实现,这就是2019年起在ESC会议上崭露头角的ORION系列研究的主角Inclisiran。Inclisiran是一种小干扰RNA(siRNA),特异性沉默PCSK9 mRNA,使PCSK9蛋白表达减少,从而减少LDL-C受体降解,增强肝细胞对LDL-C的清除能力,使LDL-C水平降低。ORION系列研究目前已完成了在ASCVD、ASCVD高危人群、HeHF、HoHF及部分肝肾功能异常等人群中的II期及III期临床研究,结果显示在每6个月注射一次后,降低LDL-C水平超过50%,并无明显不良反应。其中ORION-9发现Inclisiran能降低杂合子型家族性高胆固醇血症LDL-C接近50%,ORION-10和ORION-11发现在已经服用高强度/最大耐受剂量他汀药物治疗的ASCVD和ASCVD高危人群中Inclisiran可降低LDL-C达50%。目前以改善血管转归结局为研究目的的III期临床研究ORION-4正在全球范围进行中,计划随访5年,其结果是否会给胆固醇管理带来革命性的进展,令人非常期待。

Pelacarsen使Lp(a)降低达80%

同样是RNAi技术,我们对血脂的干预也已经不局限在LDL-C。Lp(a)长久以来一直被认为是ASCVD的高危因素,虽然PCSK9i能一定程度降低Lp(a),但目前仍缺乏定向强效的干预方法,被看作是刻在基因里的危险因素。继2019年ESC血脂管理指南指出成年人有生之年至少要检测一次Lp(a)之后,能够靶向干预Lp(a)水平的生物制剂也正在研发中,Pelacarsen(TQJ230)就是这样一种反义寡核苷酸(ASO),能特异性进入肝脏抑制Lp(a) mRNA,从而减少Lp(a)合成,降低Lp(a)水平。在Pelacarsen的II期临床研究中,已经发现Pelacarsen每周20 mg能使Lp(a)水平降低达80%。以心血管终点事件为研究目的的全球III期临床试验HORIZON研究正在进行中,也将告诉我们伴随Lp(a)的大幅度下降是否会带来心血管事件的减少,我们翘首以待。

新兴靶点- ANGPTL3

此外一定要谈到的还有血脂领域的新兴靶点——血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)。ANGPTL3能抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)和内皮脂肪酶(EL),因此ANGPTL3失能后可降低LDL-C、VLDL-C、HDL-C和TG水平。目前正在研究中的使ANGPTL3失能的生物制剂主要有两类:(1)ANGPTL3单抗Evinacumab,在其III期临床研究ELIPSE HoFH中,Evinacumab每4周一次能使纯合子型家族性高胆固醇血症的患者获得LDL-C达49%的巨大降幅,同时也使ApoB、TC、TG、non-HDL-C、HDL-C均明显下降,未见明显不良反应,呈现高效、广谱且独立于LDL受体以外的降脂特点。(2)通过RNAi实现ANGPTL3失能,即ARO-ANG3,在其I期、II期临床研究中发现ARO-ANG3能使ANGPTL3蛋白水平下降96%,TG水平下降高达67%,LDL-C水平下降50%;同样还有ANGPTL3的寡核苷酸(ASO)疗法Vupanorsen,II期临床研究发现Vupanorsen 80mg每4周一次显着降低2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者TG达44%,VLDL-C下降38%,TC下降19%,non-HDL-C下降18%。

新兴靶点-APOC3

除了ANGPTL3,另外一个新靶点则是载脂蛋白C3(APOC3)。APOC3抑制肝细胞清除富含甘油三酯的脂蛋白颗粒,使TG、VLDL-C水平升高而HDL-C水平降低。同样基于RNAi的生物制剂ARO-APOC3,它能靶向沉默APOC3 mRNA,在I期和II期临床研究中ARO-APOC3能降低TG达75%,且效果持续长达16周。同时ARO-APOC3能降低LDL-C达25%,HDL-C水平升高达75%;另一方面APOC3的寡核苷酸(ASO)疗法AKCEA-APOCIII-L(Rx)在II期研究中降低TG达62%,降低VLDL-C达60%,升高HDL-C达42%。

Omega-3羧酸制剂疗效依然存疑

除了以上这些令人振奋的结果,当然也有一些阴性结果的研究。在2020年年尾的AHA大会上,STRENGTH研究公布了结果,STRENGTH研究纳入了13,078例患者,平均随访42周,探讨了高剂量Omega-3羧酸制剂[Omega-3CA,二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的组合]对存在心血管残余风险的患者中是否能进一步降低心血管终点事件。然而该研究的结果却是阴性的,与安慰剂相比Omega-3CA并未能降低心血管终点事件,同时还因为房颤发生率增加和胃肠道反应提早结束了研究。这与之前REDUCE-IT研究的阳性结果意外地不同,我们知道REDUCE-IT研究中所用的是高纯度的EPA,并不含有DHA,然而,2020 ACC大会上发表的REDUCE-IT事后分析显示,受试患者的血清EPA水平与心血管事件发生率成反相关:EPA水平越高,主要不良心血管事件、心血管死亡及全因死亡的风险越低。REDUCED-IT研究鱼油制剂治疗组的EPA水平较STRENGTH研究更高(400% VS. 270%),且DHA水平下降2.9%。因此,鱼油制剂的心血管保护作用来源值得进一步探究。

总 结

由此可见,随着RNAi在药物研发领域的生根发芽,将带来巨大的革新,药物的作用靶点也将从传统的受体、酶、抗体转向其上游,通过RNAi实现基因沉默。在血脂领域,我们也不再局限于HMGCoA还原酶、胆固醇转运蛋白和PCSK9,而是有更多的靶点如Lp(a)、ANGPTL3、APOC3等呈百花齐放,可谓一片欣欣向荣。关键的是RNAi相关生物制剂能使慢性病患者从每天服药中解放出来,实现一年数次治疗就能达到稳定,这一点有相当大的优势。当然,很多研究尚停留在I期和II期阶段,我们也期待能在III期终点事件临床研究中看到更多的证据支持,以实现降脂治疗革命性的变化。

谢 坤,复旦大学附属华山医院,博士、副主任医师,中国老年医学学会高血压分会委员、中国高血压联盟理事会理事、CVIA杂志中青年编委;先后在美国哈佛医学院和意大利锡耶纳大学医院研修;擅长冠心病心梗的优化诊治,高血压、高血脂和高血糖的综合治疗以及心律失常房颤心衰的二级预防优化管理。

李 勇,复旦大学附属华山医院,主任医师、教授、博士研究生导师,现任复旦大学医学院内科学教授;复旦大学附属华山医院内科学(心血管病学)主任医师;复旦大学博士研究生导师;复旦大学附属华山医院心内科副主任;华山医院心血管研究室主任;中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员,高血压学组组长、Fellow,European Society of Cardiology (FESC,欧洲心脏病学会专家成员)。

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