【不辩不明】TKI时代，是否所有FLT3-ITD AML患者都应在首次缓解移植？-反方观点

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FLT3突变作为AML最常见的突变之一，在AML患者中的发生率为30%～40%，其中在年轻患者中约为30%，而在老年患者中约为20%。其对AML的影响主要体现在导致患者预后不佳，包括对于首次完全缓解(CR1)期的患者，FLT3突变会增加其复发率；而对于复发/难治的患者，该突变不仅影响其长期生存，而且使缓解率降低。针对携带FLT3突变的AML患者，多数情况下还是推荐移植治疗。

FLT3抑制剂是FLT3突变AML治疗中最重要的进展。从一代到二代FLT3抑制剂，如吉瑞替尼、奎扎替尼等，不仅在复发难治患者中展现出令人瞩目的效果，而且在一线治疗中也取得了较好的疗效。也就挑战了移植的地位。

《Haematologica》近日发表两篇文章，针对TKI时代是否所有FLT3-ITD AML患者都应在首次缓解移植进行了讨论。现整理反方观点供参考，作者为伦敦国王学院的Nigel H Russell和Katie D Lewis教授。

“最糟糕的不平等形式是试图使不平等的东西平等。”——亚里士多德

异基因造血干细胞移植（allo-SCT）是相当一部分急性髓系白血病（AML）患者的重要根治性治疗选择，尽管众所周知，有一部分患者无需移植即可获得长期缓解。重要的是，allo-SCT会带来相当大的非复发死亡率风险，这与移植过程相关的并发症有关。因此，对于决定在第一次完全缓解（CR1）期对哪些患者进行移植这一挑战性决策，需要仔细评估疾病复发风险和NRM。

在这方面，人们越来越关注使用诱导后的可测量残留病（MRD）分析来帮助完善关于缓解后治疗是选择异基因移植还是化疗巩固的决定。为此，需要高度敏感的MRD检测来识别复发风险较低的患者，可以避免与allo-SCT相关的较高NRM，并仅通过强化疗治愈。这对于ELN预后中等（中危）的患者尤为重要，因为与推荐移植的预后不良（高危）患者相比，中危患者的决策更为微妙。

另一个重要的考虑因素是，对于未在CR1期接受移植的复发患者，挽救性治疗和移植的有效性如何。目前普遍接受的观点是，如果估计不移植的复发风险>40%，则应考虑移植；但鉴于在分子复发时使用靶向治疗可能提供更有效的挽救选择，可能改变这种策略。因此，在高灵敏度MRD检测时代，以及FLT3抑制剂在一线治疗和复发时可用的情况下，并非所有FLT3-ITD突变AML患者都能从CR1期allo-SCT中获益。

FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因突变发生在大约30%的AML病例中，其中内部串联重复（ITD）是最常见的FLT3突变类型，存在于25%的病例中。FLT3-ITD突变（FLT3-ITD⁺）AML与较差预后相关，复发率更高，总生存期缩短。因此，许多中心将基线存在FLT3-ITD视为在CR1期进行移植的指征，但在受者选择和移植策略方面都存在相当大的差异。

重要的是，FLT3-ITD⁺ AML并非单一疾病，该突变常与其他细胞遗传学和分子异常同时发生。虽然FLT3-ITD通常赋予ELN中危，但根据诊断时检测到的其他基因组病变，一小部分患者被划分为预后良好（低危）或高危。因此，在英国NCRI AML19临床试验（主要针对较年轻AML患者<60岁）中，最常见的共突变基因是NPM1，在55%的病例中检测到。在3%的病例中存在CBF基因融合。不良共突变基因包括DEK::NUP214（2%）、UBTF-TD（6%）、KMT2A-PTD（9%）、MECOM（1%）和KMT2A（2%）重排（图1）。总体而言，FLT3-ITD突变队列被分为ELN 2022 低危（4%）、中危（90%）和高危（6%）。这些发现突显了FLT3-ITD突变AML临床结局的差异，并对最佳治疗选择（包括异基因移植的决定）产生影响。

对于伴有NPM1突变的患者，早期的回顾性研究表明，allo-SCT改善了同时存在FLT3-ITD（尤其是等位基因比率>0.5）患者的总生存期。这些研究是在敏感的分子MRD技术发展之前进行的，而MRD技术已被证明是NPM1突变AML（无论是否伴有FLT3-ITD）复发和生存的有力预测因素。分析英国NCRI AML17试验的数据，Ivey等人报告，在2个疗程化疗后外周血（PB）通过RT-qPCR检测NPM1 MRD阴性（MRD^-）的NPM1突变/FLT3-ITD⁺患者，5年累计复发率为35%，而MRD阳性（MRD⁺）患者为92%。这表明MRD评估可用于分层诱导后关于是否移植的治疗决策。PB NPM1 MRD^-患者的5年生存率良好（76%），可能不会从CR1移植中获益。

Cocciardi等人从AMLSG 09-09试验中报告了类似结果，对于第二个化疗疗程后达到分子缓解的患者，CR1-allo-SCT没有带来获益。

为了更全面地解决这个问题，Othman等人使用了英国NCRI两项前瞻性、随机、多中心强化化疗临床试验（AML17（2009-2014）和AML19（2015-2020））的数据，纳入737名NPM1突变患者（中位年龄52岁），其中286名伴有FLT3-ITD。两项试验都是在获批的FLT3抑制剂问世前进行的。在AML19中，所有患者在完成前2个化疗疗程后都进行了MRD检测，基于AML17的发现，仅推荐第二个疗程后PB MRD⁺患者（除非他们具有高危细胞遗传学）进行CR1移植。外周血MRD^-患者继续进行2个疗程的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。两项试验的患者也可被纳入随机分组，在治疗结束后继续进行为期2年、每3个月一次的NPM1 MRD监测。

总体而言，根据第二个疗程后PB MRD状态，CR1期异基因移植对总生存期（OS）的获益存在显著异质性。虽然MRD⁺患者接受allo-SCT有显著的生存获益（CR1-allo与不移植的3年OS：61% vs 24%；风险比[HR]，0.39；95%置信区间[CI]，0.24-0.64；P<0.001），但MRD^-患者未见获益（CR1-allo与不移植的3年OS：79% vs 82%；HR，0.82；95% CI，0.50-1.33；P=0.4）（图2）。

具体到286名共突变FLT3-ITD的患者，28%的患者第二个疗程后PB NPM1 MRD⁺，其中接受CR1-allo-SCT的患者再次受益，生存期显著更好（3年OS，45% vs 18%；HR，0.52；95% CI，0.29-0.93；P=0.03）。相反，MRD^-患者没有生存获益，20%的MRD^-患者进行了CR1-allo -SCT，3年OS为83% vs 未移植组的76%（HR，0.80；95% CI，0.37-1.71；P=0.6）。CR1异基因移植确实降低了MRD-患者的累计复发率并改善了无复发生存期，然而未能识别出任何能从移植中获得生存益处的亚组，包括具有高FLT3-ITD等位基因比率（>0.5）的患者、具有DNMT3A突变的三重突变患者或高白细胞计数的患者。

然而，由于这些试验中的大多数患者年龄<60岁，这些结果可能不适用于老年患者。未在CR1期接受移植的MRD-患者中，有30%-40%出现复发，其中60%在CR2期接受了异基因移植，3年生存率为50%，这优于MRD⁺复发患者的较差结局。

最近的数据显示，通过超灵敏NGS检测FLT3-ITD具有预后影响，可能有助于在评估NPM1突变/FLT3-ITD共突变病例的复发风险时，提供比目前NPM1 MRD检测更多的预后信息。除了第二个疗程后MRD评估点外，未在CR1期移植的MRD^-患者应在随后的巩固周期后继续进行MRD监测。第二个疗程后PB MRD^-的患者在该时间点骨髓（BM）通常仍呈阳性，但会在后续巩固治疗中转为MRD^-。治疗结束时（EOT）骨髓中持续存在NPM1 MRD阳性的患者复发风险更高，需要密切监测。

Tiong等人使用ELN关于低拷贝数分子持续存在（MP-LCN）的定义报告称，几乎半数持续性EOT阳性的患者会在随访中转为MRD^-，但伴有FLT3-ITD的患者疾病进展风险更高，值得考虑抢先治疗。因此，EOT骨髓MRD评估是另一个检查点，可用于进一步完善NPM1突变/FLT3-ITD⁺患者是否进行CR1-allo-SCT的决策。

对于缓解期患者，最近一项研究表明，前瞻性监测和治疗MRD复发可改善NPM1突变/FLT3-ITD+ AML患者的生存期。Potter等人将来自英国NCRI AML17和AML19试验的637名具有不同分子标志物的患者随机分组，一组在治疗期间及之后3年内接受序贯分子MRD监测，另一组仅继续标准管理而不进行分子监测。虽然在整个人群中分子监测没有总生存期获益，但一项预先设定的亚组分析表明，在NPM1突变/FLT3-ITD⁺亚组中，监测带来了显著的生存获益，死亡风险几乎减半。

对于FLT3突变患者，自这些研究进行以来，治疗格局已经发生变化，midostaurin和quizartinib获批用于一线化疗联合治疗以及作为单药维持治疗。FLT3抑制剂引入常规临床实践，进一步质疑了CR1-allo-SCT的治疗获益，在特定FLT3-ITD突变亚组中，将无移植的复发风险降至<40%。在具有里程碑意义的III期RATIFY试验中，评估了midostaurin联合标准诱导和巩固化疗以及作为维持治疗在<60岁FLT3突变成人患者中的疗效。在midostaurin组，所有FLT3亚组的主要终点总生存期均有显著改善。CR1-allo-SCT巩固并非强制要求，但所有试验参与者无论FLT3突变状态如何，均可由研究者酌情决定进行。因此，在midostaurin组，28%的参与者接受了CR1异基因移植，而安慰剂组为22%。在一项回顾性分析中，评估了CR1-allo-SCT的影响，仅在高危组发现了移植的强大有益效应。尽管应谨慎解释这些结果，因为该试验并未针对这一特定亚组分析而设计，但这一发现确实支持在低危和中危组中，移植可能可以推迟到复发时进行。

QuANTUM-First试验评估了quizartinib联合标准诱导和巩固化疗和/或allo-SCT，随后在FLT3-ITD突变AML中进行维持治疗。Schlenk等人最近发表了一项QuANTUM-First事后分析，评估CR1-allo-SCT和quizartinib的影响。方案规定53%的患者接受了CR1-allo-SCT。多变量分析显示quizartinib和allo-SCT是改善OS的显著预测因素。值得注意的是，该组排除了NPM1突变/FLT3-ITD⁺ 低等位基因比率的患者，因为在试验进行时，不推荐该组患者进行CR1-allo-SCT。

FLT3抑制剂与一线化疗联合使用时，能够诱导更深的分子缓解，从而可能减少有移植指征的MRD⁺患者比例。在英国NCRI AML19v2试验中，midostaurin联合DA加gemtuzumab ozogamicin（GO）诱导治疗，第二个疗程后PB NPM1 MRD阴性率为80%，而早期AML19v1试验中接受DAGO（不含midostaurin）的患者为68%。同样，随着FLT3抑制剂作为维持治疗的可用性增加，也可能降低未在CR1移植的MRD^-患者的复发风险。

然而，MRD监测的一个关键目标是识别注定会复发的患者，并在患者状况良好且处于临床缓解期时启动抢先治疗。为此，NPM1提供了一个理想的标志物，因为大多数分子复发提供了一个干预机会窗口。在英国NCRI AML17和AML19试验中（这些试验在FLT3抑制剂尚未广泛用于治疗复发的时代[2012-2018年]进行），MRD复发最常见的干预措施是强化挽救化疗。另一种方法是使用靶向治疗，其结果可能优于血液学复发时达到的结局。Othman等人报告了一系列56例在FLT3突变AML分子衰竭时接受FLT3抑制剂治疗的患者，60%获得分子缓解，45%达到分子完全缓解，在分子复发而非分子进展的患者中观察到最高的缓解率。大多数患者在门诊接受治疗，毒性低，约有一半患者桥接至异基因移植，2年总生存率为80%。在另一项研究中，对NPM1突变或核心结合因子AML（CBF-AML）进行分子监测并在分子复发时接受抢先治疗的患者，与从分子复发进展为形态学复发后再接受挽救治疗的患者相比，生存期得到改善。重要的是，据报道，在接受一线FLT3抑制剂治疗的患者中，近50%的患者在复发时FLT3突变会丢失，因此在复发时重复检测对于优化挽救治疗至关重要。

CBF-AML定义为存在inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)/CBFB::MYH11或t(8;21)(q22;q22)/RUNX1::RUNX1T1。这些白血病的特点为CR率高、可长期治愈，移植通常用于复发疾病。FLT3-ITD存在于约2-3%的CBF-AML患者中，并且不改变2022 ELN低危分类。然而，在最近一项多中心回顾性研究中，Kayser等人建议，伴有CBF-AML和FLT3-ITD共突变的患者不应归类为低危，尽管其中很少有人接受过GO或midostaurin治疗，并且没有证据表明CR1期allo-SCT能改善总生存期。两种CBF融合基因都通过RT-qPCR进行疾病监测的理想靶点；然而，重要的是，这些转录本在治疗后可能表现出持续的低水平表达，并不能预测复发。因此，与其他分子亚型不同，治疗目标是将水平降低到特定阈值以下，而不是达到MRD阴性。对于CBF-AML，仅在经过3或4个周期治疗后仍存在高水平MRD阳性的患者中证实了CR1移植的获益。建议在CBF患者（尤其是伴有FLT3-ITD的患者）的第一年每2个月在骨髓中进行一次持续监测，然后在接下来的2年中每3个月一次。

总而言之，关于哪些AML患者应接受allo-SCT以及何时应进行移植的问题仍在争论中，并且随着纳入新药和非移植结局的改善，这是一个不断变化的目标。虽然allo-SCT仍然是最有效的抗白血病治疗方法，但在评估CR1期移植的生存获益时，其他因素也很重要，包括复发风险、移植本身的风险以及成功挽救治疗的前景。

参考文献

Nigel H. Russell and Katie D Lewis. All patients with acute myeloid leukemia and FLT3-ITD should be transplanted in first remission. Also in the era of tyrosine kinase inhibitors? – the CON. Haematologica. 2026 Jan 15. doi: 10.3324/haematol.2025.288786