读书报告 | 胆固醇代谢物7-DHC调控铁死亡：癌症治疗新靶点的发现

铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡形式，近年因其在癌症治疗中的潜在应用备受关注，但癌细胞逃逸铁死亡的代谢调控机制仍不明确。2024年《自然》杂志发表的两项研究揭示了远端胆固醇合成通路中的关键代谢物7-脱氢胆固醇（7-DHC）及其代谢酶7-DHC还原酶（DHCR7）在调控铁死亡中的核心作用。

通过全基因组筛选，两项研究均发现DHCR7缺失会导致7-DHC积累，从而显著抑制铁死亡。其机制在于7-DHC的甾醇核心含有共轭双烯结构，能够通过捕获自由基中断脂质过氧化链式反应，从而保护细胞膜磷脂免受氧化损伤。实验表明，通过药理学或遗传学手段降低7-DHC水平（如抑制其合成酶SC5D或DHCR7），可显著增强多种癌细胞（包括淋巴瘤、黑色素瘤）对铁死亡的敏感性，并在小鼠移植瘤模型中有效抑制肿瘤生长和转移。值得注意的是，DHCR7突变在伯基特淋巴瘤和神经母细胞瘤患者中普遍存在，其缺失可通过提高7-DHC水平增强癌细胞对铁死亡的抵抗，进而促进肿瘤恶性进展。这两项研究均强调胆固醇合成通路与脂质过氧化防御系统的紧密关联,不仅揭示了胆固醇代谢与铁死亡之间的直接联系，还提出了靶向7-DHC合成通路（如DHCR7抑制剂）作为新型抗癌策略的可能性，为克服肿瘤铁死亡抵抗提供了理论依据和潜在治疗靶点，标志着铁死亡调控机制研究的重要突破。

目前研究尚未明确7-DHC在不同肿瘤微环境中的动态变化规律，且其保护效应的剂量依赖性仍需深入探究。未来研究需关注：（1）7-DHC与其他抗氧化系统（如谷胱甘肽通路）的协同作用；（2）饮食胆固醇摄入对肿瘤铁死亡敏感性的影响；（3）开发特异性靶向肿瘤细胞7-DHC代谢的药物递送系统。这两项突破性工作为理解癌细胞代谢可塑性提供了新视角，也为精准调控铁死亡开辟了创新路径（Nat Cancer. 2024 Dec;5(12):1789. doi: 10.1038/s43018-024-00849-3.）。