新冠一周进展报告丨中国发布全球新冠疫苗动物实验结果；新冠患者出院后免疫系统仍脆弱

新冠病毒一周进展报告

中国发布首个全球新冠疫苗动物实验结果；新冠患者出院后免疫系统仍脆弱

新冠病毒的传播及临床特征分析

1. 新冠病毒可能是穿山甲冠状病毒与蝙蝠冠状病毒重组产生

5月7日，华南农业大学肖立华、沈永义及广州动物园陈武共同通讯在Nature发表题为“Isolation of SARS-CoV-2-related coronavirus from Malayan pangolins”的研究论文，该研究从马来亚穿山甲中分离出的一种冠状病毒在E、M、N和S基因中分别与SARS-CoV-2具有100%、98.6%、97.8%和90.7%的氨基酸一致性。特别是，穿山甲-CoV的S蛋白内的受体结合结构域与SARS-CoV-2的相同，只有一个非关键氨基酸差异。比较基因组分析的结果表明，SARS-CoV-2可能源自穿山甲-CoV-样病毒与蝙蝠-CoV-RaTG13-样病毒的重组。在分析的25种马来亚穿山甲中有17种检测到了穿山甲冠状病毒。被感染的穿山甲显示出临床症状和组织学变化，并且抗穿山甲-CoV的循环抗体与SARS-CoV-2的S蛋白反应。穿山甲中与SARS-CoV-2高度相关的冠状病毒的分离表明它们有潜力充当SARS-CoV-2的中间宿主。

2. 英国学者发现新冠病毒去年10月已首次感染人类

5月5日，伦敦大学学院基因研究所Francois Balloux教授在Infection Genetics and Evolution发表在线文章，发现新冠病毒在去年10月6日至12月11日期间首次从宿主感染人类，随后以极快的速度迅速在全球人口中进行传播。巴卢教授和他的同事们分析了GISAID平台截至2020年4月19日，来自全球的7666名新冠患者的全基因组序列后发现，新冠病毒在2019年10月6日至2019年12月11日期间首次从宿主感染人类；感染人类后，病毒在首例感染后快速地扩散，迅速在世界范围内传播；新冠病毒基因组中的198个位点已经发生了反复的独立突变。但这并不意味着它正在恶化，目前还不能确定变异是否改变病毒的传播性和毒性。突变后的新冠病毒正在不断适应其人类宿主。

3. 首个恢复期新冠患者炎症免疫特征，出院后免疫系统仍脆弱

5月4日，海军军医大学国家肝癌科学中心王红阳院士团队等多个团队，在Cell Discovery发表了研究论文，该研究发现，在COVID-19的早期回复阶段（ERS），免疫反应持续7天以上，说明COVID-19患者出院后仍有一定的脆弱性。单细胞分析显示免疫细胞的相互作用，其特征是COVID-19患者的ERS将增加CD14+ +IL1β+单核细胞群体。新发现的病毒特异性B细胞受体（BCR）改变将有助于开发针对SARS-CoV-2的疫苗和抗体。IL-1β和M-CSF是炎症细胞因子风暴的新介质，并可能是COVID-19治疗的潜在候选靶点。TNFSF13、TNFSF13B和IL4、IL18是恢复机制的新介质。

4. 年轻的胖子更容易成为新冠肺炎重症患者

4月30日，约翰霍普金斯大学医学院David A Kass等人在Lancet在线发表题为”Obesity could shift severe COVID-19 disease to younger ages“的研究论文，该研究发现有75%年轻人都处于肥胖状态（BMI中位数为29·3 kg /m2，只有25%的人的BMI低于26 kg/m2，而25%的人的BMI超过34·7 kg/m2），性别无差异。肥胖可通过阻碍隔膜运动来限制通气，削弱对病毒感染的免疫反应，是促炎性的，并诱发糖尿病和氧化应激对心血管功能产生不利影响。总而言之，在肥胖发生率高的人群中，COVID-19会对年轻人口的影响比以前报道的要多。

新冠病毒机制研究进展

1. 新型新冠动物模型诞生

5月7日，北京协和医学院秦川及中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所武桂珍共同通讯在Nature在线发表题为“The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice”的研究论文，该研究使用感染SARS-CoV-2的hACE2转基因小鼠研究病毒的致病性。在感染SARS-CoV-2的hACE2小鼠中观察到了体重减轻和病毒在肺中复制。典型的组织病理学是间质性肺炎，肺泡间质中大量淋巴细胞和单核细胞浸润，肺泡腔内巨噬细胞聚集。在支气管上皮细胞，肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞中观察到病毒抗原。在具有SARS-CoV-2感染的野生型小鼠（没有转hACE2的小鼠）中未发现该现象。该研究阐明了hACE2小鼠中SARS-CoV-2的致病性，并满足了Koch的假设，该小鼠模型可促进针对SARS-CoV-2的疗法和疫苗的开发。

2. 可在体外人工合成新冠病毒,并生产或改造出大量病毒活体

5月4日，瑞士伯尔尼大学的Jorerg Jores和Volker Thiel团队在Nature上发表了题为"Rapid reconstruction of SARS-CoV-2 using a synthetic genomics platform" 的研究论文，该研究展示了基于酵母的合成基因组学平台的完整功能，能够在合成基因片段后一周内，对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）进行工程改造和复活。无需从患者体内分离病毒，直接使用酵母快速生产出大量有活性的新型冠状病毒（SARS-CoV-2），这一技术可对突然暴发的病毒疫情快速做出反应，可以在暴发期间实时生成不断发展的RNA病毒变体并对其功能进行表征，大大减少因病毒变异给研究带来的困难。

3. 全球首次获得新冠病毒刺突蛋白的糖基化全景图谱

5月4日，英国南安普敦大学Max Crispin团队在Science在线发表题为"Site-specific glycan analysis of the SARS-CoV-2 spike"的研究论文，该研究使用位点特异性质谱方法，揭示了重组SARS-CoV-2 S蛋白免疫原上的聚糖结构。该分析能够绘制跨三聚体病毒刺突蛋白的聚糖加工状态的图谱。总的来说，该研究对SARS-CoV-2的糖基化分析提供了天然折叠的三聚体刺突蛋白特有的位点特异性聚糖特征。随着越来越多的基于糖蛋白的候选疫苗的开发，其详细的聚糖分析提供了一种比较免疫原完整性的途径，并且随着生产规模扩大到临床使用，对监测也很重要。因此，在血清学检测试剂盒的制造中，聚糖谱分析也将是抗原质量的重要指标。

4. 发现新冠肺炎康复患者能

产生针对新冠病毒的特异性抗体

5月3日，清华大学董晨、陈方及军事科学院军事医学研究院秦成峰共同通讯在Immunity在线发表题为"Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals"的研究论文，该研究从COVID-19康复患者中收集了血液，并在8位新出院的患者中检测到SARS-CoV-2特异性的体液和细胞免疫。出院后2周对另一组6名患者的随访分析也显示出高滴度的IgG抗体。值得注意的是，中和抗体滴度与病毒特异性T细胞数量之间存在很强的相关性。总的来说，该研究工作为进一步分析针对SARS-CoV-2的保护性免疫，并了解COVID-19的发病机理（尤其是在严重病例中）提供了基础，也对开发针对SARS-CoV-2感染的有效疫苗具有影响。

5. 首次提出天门冬氨酸氨基转移酶异常与新冠肺炎死亡风险相关

5月2日，武汉大学李红良等在Hepatology在线发表题为“Longitudinal association between markers of liver injury and mortality in COVID‐19 in China”的研究论文，研究发现，在严重患者中，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）首先升高，其次是丙氨酸氨基转移酶（ALT）。住院期间碱性磷酸酶（ALP）适度增加，并且基本上保持在正常范围内。在非严重组和严重组中，总胆红素（TBIL）水平的波动较小。与住院期间其他肝损伤指标相比，AST异常与最高死亡风险相关。与肝损伤指标升高相关的常见因素是淋巴细胞计数减少、中性粒细胞计数增加以及性别为男性。总的来说，肝损伤指标的动态模式及其潜在危险因素可能为与COVID-19相关的肝损伤提供重要解释。由于肝损伤指标（尤其是AST）升高与死亡风险密切相关，因此应在患者监测期间监测这些参数。

新冠病毒防治新进展

1. 联合用药治疗轻中新冠肺炎显奇效

5月8日，香港大学袁国勇在Lancet在线发表研究论文，研究发现，从2020年2月10日至3月20日，招募了127名患者；将86个随机分配到实验组，将41个分配到对照组，每12小时服用洛匹那韦 400 mg和利托那韦100 mg，每12 h利巴韦林400 mg，并在隔日服用三剂800万国际单位干扰素的14天组合（试验组）或每12小时服用14天的洛匹那韦 400 mg和利托那韦 100 mg（对照组）。主要终点是为SARS-CoV-2 RT-PCR提供鼻咽拭子阴性的时间。试验组从研究开始治疗到阴性鼻咽拭子的中位时间（7天）明显短于对照组（12天）。不良事件包括自限性恶心和腹泻，两组之间无差异。对照组中的一名患者由于肝功能异常而停用了洛匹那韦–利托那韦，研究期间无患者死亡。总的来说，对于轻中度COVID-19患者，早期的三重抗病毒治疗在缓解症状、缩短病毒脱落持续时间和住院时间方面优于单独使用洛匹那韦-利托那韦，以干扰素β-1b加上双重抗病毒治疗的未来临床研究值得肯定。

2. 中国团队发布首个新冠疫苗动物实验研究结果

5月6日，由中国医学科学院秦川团队领衔的多家单位合作，在Science在线发表题为”Rapid development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2“的研究论文，该研究开发了纯化的灭活SARS-CoV-2病毒候选疫苗（PiCoVacc），该疫苗可在小鼠、大鼠和非人类灵长类动物中诱导SARS-CoV-2特异性中和抗体。这些抗体有效地中和了10个代表性SARS-CoV-2病毒株，表明可能对全球流行的SARS-CoV-2病毒株具有更广泛的中和能力。两种不同剂量（每剂3μg或6μg）的免疫分别为猕猴提供了针对SARS-CoV-2攻击的部分或完全保护，而没有任何抗体依赖性的感染增强作用。通过监测猕猴的临床体征、血液学和生化指标以及组织形态学分析，对PiCoVacc进行系统评价表明它是安全的。这些数据支持针对人类的SARS-CoV-2疫苗的快速临床开发。

3. NEJM发文称羟氯喹治疗新冠患者无效

5月7日，Joshua Geleris等人在NEJM在线发表题为“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”的研究论文，除了不符合要求排除的70名患者之外。在其余的1376名患者中，在22.5天的中位随访期间，有811名（58.9%）接受了羟氯喹（第1天两次600 mg，然后每天400 mg，中位5天）；45.8%的患者在就诊后24小时内得到了治疗，85.9%的患者在48小时内得到了治疗。与未接受羟氯喹的患者相比，接受羟氯喹治疗的患者在基线时病情更重。总体而言，在这项涉及已入院的Covid-19患者的观察性研究中，羟氯喹的使用与插管或死亡复合终点的大大降低或增加的风险均无关。需要对Covid-19患者进行羟氯喹的随机对照试验。

4. 阻断雄激素或是男性新冠患者“救星”

5月7日，瑞士提契诺大学 Andrea Alimonti教授领导的研究团队在Annals of Oncology发表了一项重磅研究，通过对意大利威尼托地区所有癌症患者的资料进行整理分析时意外发现，接受雄激素剥夺疗法或许可以降低男性感染新冠肺炎的风险。研究发现，那些接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者，他们感染新冠肺炎的风险比那些没有接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者降低了 4 倍；而相比于那些其他类型癌症的患者，接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者感染新冠肺炎的风险更是降低了 5 倍。这一研究首次揭示了雄激素剥夺疗法和新冠肺炎感染之间的关系。

5. 从康复患者体内发现2种抗体，可阻断新冠病毒与ACE2结合

5月1日，中国疾控中心高福院士、中国科学院天津工业生物技术研究所高峰教授及深圳市第三人民医院刘磊教授合作，在medRxiv上发表题为“A non-competing pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2” 的研究论文。该研究发现了两种人抗新冠病毒的单克隆抗体可以与细胞受体ACE2结合，并具有不同的抗原表位。小鼠实验表明，这两种抗体可以有效降低受感染小鼠肺部的新冠病毒滴度。这些研究结果强调了以抗体为基础的治疗方法应用于对抗COVID-19大流行的前景，并为合理的疫苗设计提供了结构基础。

原始出处：

[1]Kangpeng Xiao, Junqiong Zhai, Yaoyu Feng, et.al. Isolation of SARS-CoV-2-related coronavirus from Malayan pangolins. Nature ( IF 43.070 ) Pub Date : 2020-05-07

[2]Lucy van Dorp, Mislav Acmana, Damien Richard, et.al. Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2. Infection, Genetics and Evolution Available online 5 May 2020, 104351

[3]Wen Wen, Wenru Su, Hao Tang, et.al. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Cell Discovery 04 May 2020

[4]David A Kassa, Priya Duggal, Oscar Cingolani, et.al. Obesity could shift severe COVID-19 disease to younger ages. The Lancet Available online 4 May 2020

[5]Linlin Bao, Wei Deng, Baoying Huang, et.al. The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Nature 07 May 2020

[6]Tran Thi Nhu Thao, Fabien Labroussaa, Nadine Ebert, et.al. Rapid reconstruction of SARS-CoV-2 using a synthetic genomics platform. Nature 04 May 2020

[7]Yasunori Watanabe,Joel D Allen,Daniel Wrapp, et.al. Site-specific glycan analysis of the SARS-CoV-2 spike. Science Pub Date : 2020-05-04

[8]Ling Ni; Fang Ye; Meng-Li Cheng; et.al. Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals. Immunity ( IF 21.522 ) Pub Date : 2020-05-03 , DOI: 10.1016/j.immuni.2020.04.023

[9]Fang Lei,Ye-Mao Liu,Feng Zhou, et.al. Longitudinal association between markers of liver injury and mortality in COVID-19 in China. Hepatology ( IF 14.971 ) Pub Date : 2020-05-02 , DOI: 10.1002/hep.31301 

[10]Ivan Fan-Ngai Hung, Kwok-Cheung Lung, Eugene Yuk-Keung Tso, et.al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet May 08, 2020

[12]Joshua Geleris, Yifei Sun, Jonathan Platt, et.al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. NEJM May 7, 2020

[13]M. Montopoli, S. Zumerle, R. Vettor, et.al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (n=4532). Annals of Oncology

[14]Yan Wu, Feiran Wang, Chenguang Shen, et.al. A non-competing pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. medRxiv 2020.05.01