孙超教授：小元素，大影响——锌稳态失衡与肝癌的攻防战

肿瘤是机体内抗氧化酶、防御系统、炎症和免疫系统、血管生成和细胞凋亡等基本生物通路发生稳态失调/调控失调的疾病。研究显示，锌缺乏与各种肝脏疾病之间关系密切，本期“消化界”特邀西安医学院第一附属医院孙超教授分享“锌缺乏与肝癌的临床关联及机制探讨”，希望在肝癌防治的探索中，对锌这一微量元素的深入理解与重视，或许能为临床医生开辟新的思路。

锌缺乏与肝癌：不容忽视的全球性背景与现状

肝脏恶性肿瘤，尤其是肝细胞癌（HCC），是全球性的重大健康挑战。每年，它导致超过80万例患者死亡，是癌症相关死亡的第三大原因，其中90%为肝细胞癌。从地理分布看，亚洲和非洲地区的发病率与死亡率位居全球前列。一个尤为引人深思的现象是，肝癌高发区域与人群中普遍存在锌缺乏的地区，在空间分布上呈现出高度的重叠性。这表明，除却慢性乙肝、丙肝感染、代谢相关脂肪性肝病及肝硬化等经典危险因素，锌缺乏可能是一个重要的协同或促进因素。

那么，锌缺乏的全球现状究竟如何？据估算，全球约有17.3%的人口面临膳食锌摄入不足的风险，主要集中在撒哈拉以南非洲和南亚。以全球80亿人口计，锌缺乏人群可能超过13亿。在肝癌的高危人群——慢性肝病患者中，这一问题更为严峻。数据显示，慢性肝病患者中锌缺乏的患病率高达47.4%至76.8%，即近半数到四分之三的患者伴有此种微量元素失衡。

锌缺乏并非肝病晚期的一个简单伴随状态。证据表明，它可能参与了慢性肝病向肝癌转化的全过程，覆盖从肝硬化到终末期肝癌的各个阶段。同时，锌缺乏也是导致慢性肝病患者生活质量下降、出现肌少症、抑郁、睡眠障碍以及对病理性衰弱易感的重要危险因素。若将视野放得更广，锌缺乏还被发现与食管癌、乳腺癌、肺癌及妇科肿瘤等多种癌症的发生发展相关，成为一种跨癌种的、特征性的微量元素失衡。因此，无论从肝病专科还是肿瘤预防的广义视角，对锌缺乏提高警惕都极为必要。

锌的生理核心功能与肝癌中的稳态失衡机制

要理解锌缺乏为何关键，必须先认识锌的生理核心地位。锌是人体必需的微量元素，直接参与或调控约10%人类基因编码蛋白的功能，涉及超过300种酶和700多种转录因子，总计影响约2800种蛋白质，堪称生命活动的“万能钥匙”。其核心功能包括：强大的抗氧化防御、精准的DNA损伤修复调控、有序的细胞增殖与凋亡平衡，以及多层次的免疫应答调节。

肝脏是锌代谢的核心器官，负责其储存、转运和稳态调控。细胞内锌浓度的精密控制，依赖于功能相反的两大类转运蛋白：ZIP家族（SLC39A） 和 ZnT家族（SLC30A）。简言之，ZIP蛋白将细胞外或细胞器内的锌离子“输入”细胞质，提升可用锌池水平；ZnT蛋白则将胞质内多余的锌离子“输出”细胞外或“隔离”储存于细胞器内，以降低游离锌浓度，防止毒性。二者协同，通过“一进一出”将细胞内游离锌离子浓度维持在极窄的皮摩尔至微摩尔水平，并满足不同细胞器的差异化需求。

在肝癌发生发展中，这一精密的锌稳态系统发生了全面崩溃，主要体现在三个维度：

• 锌含量异常：多数研究报道，肝癌肿瘤组织中的锌含量显著低于癌旁组织。同时，患者血清锌水平随肝病进展（肝纤维化→肝硬化→肝癌）呈阶梯式下降。

• 锌转运体表达紊乱：肝癌组织中，关键转运体如ZnT1（出口泵）和ZIP14（进口泵）的表达常出现下调。这种紊乱导致细胞内锌蓄积障碍和亚细胞分布异常。

• 铜锌比例失衡：锌与铜代谢相互拮抗。肝癌患者血清铜/锌比值（CZr） 显著升高，这不仅反映了锌缺乏，其本身也成为一个强有力的疾病进展标志物。

锌稳态的崩溃通过多重机制推动肝癌发生：削弱抗氧化能力，加剧氧化应激；损害以p53蛋白稳定性为核心的DNA修复机制，导致基因组突变累积；扰乱细胞周期，促进异常增殖；并通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能，为免疫逃逸创造条件。动物实验证实，在化学诱导（DEN/2-AAF）的小鼠肝癌模型中，锌缺乏饮食组早期即出现Nrf2/GSH抗氧化通路抑制、NF-κB/p53表达升高、癌前病变数量增加；晚期则肿瘤体积更大、细胞增殖及基因组毒性更强。

锌缺乏与肝癌临床特征、预后及治疗反应的紧密关联

大量的临床研究已将锌状态指标与肝癌患者的具体病情和预后紧密联系起来，使其具有成为实用生物标志物的潜力。

多项研究探讨了血清锌、铜及CZr的预后价值。研究发现，血清锌降低和CZr升高与更差的肝功能（如低白蛋白、高AST/ALT）、更晚的肿瘤分期（更高的BCLC评分）、更差的肝脏储备功能（更高的Child-Pugh分级）以及更差的整体营养与免疫状态（更高的CONUT评分）显著相关。有研究给出了具体的风险阈值：当血清铜≥68.3μg/dL、锌＜81.1μg/dL或铜锌比≥0.999时，患者的5年生存率显著下降。

锌缺乏直接影响治疗结局。一项回顾性研究显示，对于接受肝切除术的肝癌患者，术前锌缺乏（＜60μg/dL）是术后并发症（如胆汁漏、胸腹水）发生率升高的独立危险因素，并与总生存期缩短独立相关。分子层面研究结合公共数据库（如TCGA）分析发现，锌转运体ZnT1的低表达与患者更短的总生存期和无进展生存期相关，且与肿瘤微环境中促炎因子IL-6水平呈负相关，提示其可作为预后预测的潜在标志物。

前瞻性队列研究提供了更高等级的证据。一项基于欧洲EPIC队列的巢式病例对照研究显示，血清锌水平最高组个体罹患肝癌的风险较最低组降低64%；而CZr最高组的患病风险则升高了3.63倍。国内广东的一项前瞻性肝癌队列研究也发现，高CZr与更差的肝癌特异性生存率和总生存率相关，且在CRP升高及HBsAg阴性亚组中更为显著，提示其促癌效应独立于慢性炎症和病毒感染。日本一项针对病毒性肝炎相关早期肝癌的回顾性研究同样得出结论：锌缺乏是患者5年总生存率降低和复发率升高的独立危险因素。

此外，锌状态还与治疗应答相关。一项小样本研究发现，接受仑伐替尼治疗的肝癌患者，治疗后血清金属硫蛋白（MT）水平升高且与CZr正相关，提示MT可能通过调节锌稳态参与药物耐药。基础研究进一步阐明了机制：锌转运体ZNT1通过调节巨噬细胞内吞体锌水平，影响TLR4和PD-L1的内吞降解，从而抑制过度炎症并维持免疫抑制状态。动物实验表明，髓系细胞特异性敲除ZNT1会导致慢性炎症增强、肝纤维化加重、肝癌发生率和肿瘤负荷升高。

补锌干预：从实验室证据到临床应用的潜力展望

鉴于锌缺乏在肝癌发生发展中的关键作用，主动“补锌”是否具有防治潜力？日益增多的基础与临床研究给出了积极信号。

基础研究层面：体外实验证实，补充锌可以抑制多种肝癌细胞系的增殖、侵袭和迁移，并诱导细胞周期阻滞和凋亡。体内动物实验表明，补充锌能够协同增强索拉非尼/仑伐替尼等靶向药物的疗效，表现为肿瘤微环境中CD8+ T细胞数量增加、IL-6等抑制性因子释放减少。机制上，补锌可上调金属硫蛋白（MT）等具有抗癌潜能的蛋白表达。

临床干预层面：一些探索性临床研究展示了补锌的潜在获益。一项针对慢性肝病患者的研究显示，长期口服锌补充剂（每日60-120 mg，持续≥6个月），能使血清锌浓度稳定维持在较高水平（≥90μg/dL）。这不仅改善了肝功能指标（胆红素、白蛋白、凝血功能等），更在长期随访中显著降低了包括肝癌发生、肝衰竭和死亡在内的复合终点事件发生率。特别值得注意的是，当血清锌浓度≥70μg/dL时，肝癌发生率显著下降；当血清锌浓度≥90μg/dL时，研究中观察到的肝癌发生率为0。

在丙型肝炎肝硬化患者中亦观察到类似趋势。在成功接受直接抗病毒药物（DAA）治疗并获得病毒学应答的患者中，那些接受补锌治疗（每日50-150 mg，持续6个月）的患者，其1年和3年的肝癌累积发生率显著低于未补锌组。分析进一步指出，在未补锌的患者中，DAA治疗后持续的锌缺乏（＜70μg/dL）是进展为肝癌的独立危险因素，风险升高2.28倍。

总结与展望

锌缺乏通过破坏氧化还原平衡、损害基因组稳定性、促进异常增殖及扰乱免疫监视等多重机制，在肝细胞癌的发生发展中扮演了关键角色。临床实践中，血清锌水平的降低和铜锌比值（CZr）的升高，是评估肝癌风险、预测疾病进展和患者预后的有力生物标志物。

现有的证据强烈提示，针对性的锌补充干预不仅可能改善慢性肝病患者的整体状况及肝功能，更在降低肝癌发生风险、改善系统性治疗反应方面展现出明确的潜在临床价值。同时，锌代谢通路中的关键分子，如锌转运体（ZnT1、 ZIP14等），作为肝癌进展的深度参与者，为未来开发新型诊断标志物和药物治疗靶点提供了可能方向。

在肝癌防治这条漫长而复杂的道路上，关注并纠正“锌”这一微小的元素失衡，正是一次“新益求‘锌’”、值得深入探索的有益尝试。未来需要更多设计严谨的大规模前瞻性临床试验，来最终验证并确立补锌策略在肝癌综合防治体系中的确切地位，从而为患者带来新的希望。