AGING CELL:雌激素受体α有望促进认知

2019-04-27 海北 MedSci原创

Cav1.2是L型电压门控钙通道(LTCC)的成孔亚基,其在阿尔茨海默病的钙超载和细胞死亡中起重要作用。 LTCC活性可以通过雌激素来调节,雌激素是一种具有神经保护作用的性类固醇激素。

Cav1.2L型电压门控钙通道(LTCC)的成孔亚基,其在阿尔茨海默病的钙超载和细胞死亡中起重要作用。 LTCC活性可以通过雌激素来调节,雌激素是一种具有神经保护作用的性类固醇激素。

最近,研究人员研究了雌激素介导的Cav1.2蛋白调节的潜在机制。研究人员发现,在培养的原代神经元中,17β-雌二醇(E2)通过雌激素受体αERα)降低Cav1.2蛋白。这种作用被蛋白酶体抑制剂MG132抵消,表明涉及泛素-蛋白酶体系统。

与以上结果一致地,赖氨酸29K29R)上或K29-去泛素化酶TRAF结合蛋白结构域(TRABID)上的泛素蛋白(UB)突变体减弱了ERαCav1的作用。

研究人员进一步确定E3连接酶Mdm2(双分钟2蛋白)和Cav1.2蛋白中的PEST序列起作用,因为Mdm2过表达和膜可渗透的PEST肽阻止了ERα介导的Cav1.2减少,并且Mdm2过表达导致Cav1.2蛋白的减少,和Cav1.2与泛素在体内皮质神经元中的共定位的增加。

在卵巢切除(OVXAPP / PS1小鼠中,ERα激动剂PPT的施用减少脑Cav1.2蛋白,增加Cav1.2泛素化,并改善认知表现。

总之,ERα诱导的Cav1.2降解涉及K29连接的UB链和E3连接酶Mdm2,其可能在OVX APP / PS1小鼠的认知改善中起作用。


原始出处:

Yu-Jie Lai et al. Estrogen receptor α promotes Cav1.2 ubiquitination and degradation in neuronal cells and in APP/PS1 mice. AGING CELL, 2019; doi: https://doi.org/10.1111/acel.12961


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