卵巢癌早筛早诊：血液CDO1和HOXA9基因甲基化检测

卵巢癌是中国女性生殖系统中发病率较高的恶性肿瘤之一。由于卵巢位于盆腔深处，妇科检查难以发现早期病变，加之早期卵巢癌患者通常没有特异性症状，导致70%患者在就诊时已经处于临床晚期，其5年生存率较低，为30-40%^[1]。值得注意的是，早期确诊患者的5年生存率可显著提升至90%以上，因此，卵巢癌的早诊早治并提高存活率成为全球妇科肿瘤临床与科研关注重点。

常规卵巢癌辅助检查的局限性

常见的卵巢癌辅助检查包括肿瘤标志物检查（主要为CA125）、超声检查、腹腔镜探查活检术和组织病理学（诊断的金标准）。

然而，无论是CA125联合阴道超声同步筛查，还是基于CA125的ROCA指数（Risk of Ovarian Cancer Algorithm，卵巢癌风险预测算法，是基于CA125、HE4水平及绝经状态的联合检测模型）联合阴道超声序贯筛查，均未降低卵巢癌分期和死亡率。因此《卵巢癌早期筛查中国专家共识（2025年版）》指出，CA125联合阴道超声同步筛查、基于CA125的ROCA指数联合阴道超声序贯筛查不推荐用于无症状普通风险人群的卵巢癌早筛^[2]。

此外，数据显示卵巢肿块接受腹腔镜手术患者近4成判定为良性囊肿^[3]，而国内腹腔镜检查比例更高，因此发掘新的早筛或肿块良恶性鉴别生物标志物对于卵巢癌疑虑患者的生活质量及诊疗具有重大意义。

血液CDO1和HOXA9甲基化检测

肿瘤患者外周血中的游离DNA（cfDNA）含量高于健康人，且具备与原发肿瘤组织一致的遗传学和表观遗传学改变的细胞生物学特性。肿瘤抑制基因和DNA修复基因的启动子高甲基化是许多肿瘤发生的早期事件，其启动子甲基化水平变化和基因沉默特性早于其表达产物变化，而基因启动子甲基化水平检测也是目前临床最常用的基于cfDNA的肿瘤早诊方法技术之一。

研究表明同源盒蛋白A9基因（HOXA9）与半胱氨酸双加氧酶１基因（CDO1）启动子区高甲基化参与了多种实体肿瘤的发生发展。HOXA9基因与浆液性乳头状组织类型的分化紧密相关，其启动子甲基化也与卵巢癌发生具有高度关联性。CDO1蛋白可通过抑制癌细胞中谷胱甘肽的产生增加活性氧从而促进细胞凋亡。因此，基于外周血样本的CDO1和HOXA9甲基化检测对卵巢癌筛查的效能已在临床试验中得到证实。

相关临床试验数据

成都市妇女儿童中心医院妇科进行了一项病例对照研究^[3]，观察了外周血HOXA9基因、CDO1基因启动子甲基化与卵巢癌患者临床病理的特征，分析了其作为卵巢癌及卵巢癌早筛方法的效能。该研究将有卵巢肿块手术指征患者作为研究对象，最终共有151例患者满足入组条件，包括29例卵巢癌患者（卵巢癌组）与122例卵巢良性病变组（良性组）。卵巢癌包括浆液腺癌13例、内膜样腺癌7例、转移癌3例、透明细胞癌2例、卵巢癌未分2例、黏液性腺癌1例、癌肉瘤1例。国际妇产科联盟（FIGO）分期：I期12例、Ⅱ期2例、Ⅲ期9例、Ⅳ期1例、未分类2例、与转移癌3例。研究采集血清进行了生物标志物（包括血清CA125和HE4）的检测，用于评估ROMA 指数，并进行外周血中游离DNA甲基化检测及判断。进行腹腔镜检查时，根据病情对卵巢及病变组织进行活检。

一、临床特征信息与单因素分析：

卵巢癌组的年龄、绝经状态、CA125 与 HE4 检测、ROMA 指数、CDO1 基因与 HOXA9基因单独或联合检测的阳性率均显著高于良性组（P<0.05）。ROMA 指数高风险、CDO1基因/HOXA9基因高甲基化与卵巢癌高度相关（P<0.005），其 OR 值分别为 124.67（95% CI 34.09～630.67）和343.78（95% CI 77.92～2268.15）。

二、多因素的Logistic回归分析：

纳入年龄、绝经状态、ROMA指数和CDO1/HOXA9 双基因甲基化检测结果进行Logistic回归分析发现，ROMA指数和CDO1/HOXA9 双基因甲基化检测的OR值分别为1.31（95%CI 1.062～1.702）与31.75（95%CI 1.843～1084.312），P分别为0.022和0.024。在调整年龄、绝经情况、ROMA指数后，CDO1/HOXA9 双基因甲基化阳性者发生卵巢癌的概率是甲基化阴性者的31.75倍。

三、各参数单项及联合诊断卵巢癌的临床效能：

在单项与双项联合检测诊断卵巢癌的临床性能比较中，CDO1与HOXA9双基因甲基化整体效能最佳，AUC（曲线下面积）、敏感度与阴性预测值均高于其他方法，具体为0.936（95%CI 0.878～0.994）、89.7%（95%CI 73.6%～96.4%）与97.5%（95%CI 93.0%～99.2%）。并且CDO1与HOXA9双基因甲基化检测在敏感度及阴性预测值上显著高于ROMA指数结果（P=0.046与P=0.044）。

四、不同卵巢癌FIGO分期的各项检测的阳性检出率：

在早期卵巢癌（FOGO I～Ⅱ期）中CDO1/HOXA9双基因甲基化阳性检出率最高，为12/14；在晚期癌（FIGO Ⅲ与Ⅳ期）中CDO1/HOXA9双基因甲基化阳性率仍为各项检测中结果最佳，为9/10；对于转移癌与未分期癌，CDO1/HOXA9双基因甲基化检测均显示阳性结果。

研究指出，使用血液中cfDNA并对CDO1基因和HOXA9基因进行甲基化分析以诊断卵巢癌，显示出了高敏感度［89.7%（73.6%～96.4%）］和高特异度［97.5%（93.0%～99.2%）］，这种甲基化的检测方法具有微创、简便、准确的显著优势。特别是在早期卵巢癌（FOGO I～Ⅱ期）的检测中，阳性率达到了85.7%。详情内容，请关注绘真医讯订阅号，并在后台对话框回复202511，即可获取PDF全文版本。

体检时哪些人群建议进行CDO1和HOXA9甲基化检测

• 月经过少或闭经；

• 有不明原因腹胀的妇女（尤其在更年期）；

• 不明原因腹痛、腰痛；

• 不明原因的消瘦；

• 性激素紊乱；

• 下肢及外阴部水肿；

• B超下看到卵巢上有异常的肿块，但肿块边界不清楚，而且在肿块内还有杂乱的光团光点，同时肿块内还有丰富的血流信号；

• 生育年龄妇女有小的附件囊性肿块，观察2个月未见缩小者考虑为肿瘤，观察期间增大者随时手术；

• 盆腔炎性肿块，尤其怀疑盆腔结核或子宫内膜异位性肿块，经治疗无效所有卵巢实性肿块，或大于6cm的囊肿。

紧跟临床需求，我司推出“卵巢癌早筛早诊双基因甲基化检测”项目，对CDO1和HOXA9两个卵巢癌标志基因进行DNA甲基化检测，辅助卵巢病变的早筛早诊及管理。样本为5ml外周血，置于游离DNA保存管。采血后，立即缓慢颠倒10次（切勿剧烈振荡），让血液与管内成分充分混匀，常温保存不超过72小时，切勿冷冻或置于0～6℃环境。

参考文献：

[1]中华医学会病理学分会,中华医学会妇科肿瘤学分会,国家病理质控中心,卵巢癌分子病理检测临床应用指南[J].中华病理学杂志,2025,54(7):689-700.DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20240904-00594.

[2]中国老年保健协会妇科肿瘤专业委员会，中国医师协会妇产科医师分会. 卵巢癌早期筛查中国专家共识 (2025年版)[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2024,41 (2):204 - 211.

[3]侯倩男, 袁宇, 李燕, 等. 血清中CDO1基因与HOXA9基因启动子甲基化高表达在卵巢癌诊断中的意义[J]. 中华检验医学杂志, 2024, 47(4): 401-406. DOI: 10.3760/cma.j.cn114452-20231115-00287.