盘点：近期肾病进展（十）

肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习

【1】Eur Urol：婴儿机器人辅助腹腔镜肾盂成形术

自机器人平台首次使用以来，多份报告证明了其有效性和安全性。目前已经可以将机器人手术应用于年龄较小的病人，包括婴儿。尽管取得了良好的效果，但机器人手术在婴儿中的应用仍有争议，仍旧需要更多的研究来证实其益处。

近期，研究人员进行了婴儿机器人辅助腹腔镜肾盂成形术（RAL-P）最大的单一机构案例系列研究，目的是指导婴儿RAL-P的关键技术步骤和安全提示，进而补充目前的文献资料。

研究人员对一个前瞻性的数据库进行了回顾性研究。研究方案得到了机构审查委员会的批准。纳入研究的受试者为患有先天性输尿管盆腔交界处梗阻（UPJO）（≤12个月大）且接受初级机器人分解肾盂成形术的婴儿。研究人员严格审查了临床结果，描述了手术的主要步骤，并分享了安全方方面的提示。

从2012年1月到2019年8月，共44名婴儿接受了RAL-P治疗UPJO，包括33（75%）名男性和11（25%）名女性。所有机器人手术病例都成功完成，均没有转换为开腹手术。年龄和体重的中位数分别为4（1-12）月和6.8（3.8-10.5）公斤。平均手术时间为142（±25）分钟。平均估计失血量为7（±3.6）毫升，没有发生术中并发症。平均住院时间（LOS）为1.4（±0.7）天。7名（15.6%）患者出现术后并发症，1名（2%）回肠炎（Clavien-Dindo等级[CDG]I），4名（9%）尿路感染（CDG II），以及2名（4.5%）切口疝（CDG III）。在19个月的中位随访中，成功率为100%。

综上所述，考虑到手术成功、住院时间减少和外观改善的益处，RAL-P是婴儿UPJO的一个很有吸引力的治疗选择。另外，新系统的上市、器械的进一步小型化和成本的降低，有望为更复杂的应用带来希望。

【2】Eur Urol Oncol：晚期肾细胞癌患者接受一线Pembrolizumab加Axitinib治疗时出现的肝脏毒性的特征和管理

在KEYNOTE-426（NCT02853331）研究中，Pembrolizumab加axitinib对从未治疗的晚期肾细胞癌的疗效要比sunitinib更好。然而，3/4级转氨酶升高的发生率却相对较高。

近期，有研究人员进一步阐述了接受pembrolizumab-axitinib治疗患者转氨酶升高的特点。

研究包括了参与KEYNOTE-426的患者，使用了3个标准化MedDRA查询来鉴定肝脏事件分析亚群（HEAS）的患者，表征了丙氨酸氨基转移酶事件的特点，包括发病时间、恢复时间、皮质类固醇的使用以及对研究治疗的再挑战。

HEAS包括189/429(44%)名Pembrolizumab-axitinib治疗患者和128/425(30%)名Sunitinib治疗患者。3/4级肝脏不良事件在联合治疗组中更常见，Pembrolizumab-axitinib治疗组为22%（94/429），Sunitinib治疗组为7%（29/425）。联合治疗组中有3%（13/429）的患者因肝脏不良事件而中止治疗。在pembrolizumab-axitinib组，125/426名患者（29%）的丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥3×正常上限（ULN），发病的中位时间为84天（范围，7-840天）。在ALT≥3×ULN的患者中，120/125（96%）患者在研究治疗中断/中止后恢复到<3×ULN，恢复的中位时间为15 天（3-176天），其中68/120（57%）的患者接受了皮质类固醇治疗。有100名患者重新接受了一种或两种研究治疗，其中45/100（45%）的患者出现ALT≥3×ULN复发，而在研究治疗中断/中止后，又恢复到ALT<3×ULN。整个研究中没有发生致命的肝脏事件。

综上所述，pembrolizumab-axitinib的3/4级转氨酶升高的发生率更高。这些事件应进行仔细评估和处理，并及时中断或中止研究治疗，并决定是否使用皮质类固醇治疗。另外，应基于事件的严重程度和完整的因果关系评估，选择重新进行一种或两种药物治疗。

【3】J Am Soc Nephrol：肾移植术后早期基础胰岛素治疗与标准护理在预防糖尿病上的效果对比如何？

来自肾脏、肝脏、肺和心脏移植受体的数据显示，移植后诊断的糖尿病（DM）与死亡率和心血管事件有关。移植后DM（PTDM）是一种独特的糖尿病形式，在肾脏移植受者（KTRs）中研究的最为透彻。KTRs在移植后早期出现高血糖，因为肾衰竭的突然逆转产生了更高的胰岛素需求，胰岛素清除率增加，同时也是个人风险因素和移植特定机制的结果，如围手术期的压力以及免疫抑制疗法（糖皮质激素和他克莫司）。

移植后糖尿病（PTDM）是可以预防的。近期， 有研究人员在一项开放标签的多中心随机试验中，对133名在术后下午血糖≥140mg/dl时的肾移植受者给予中效低精蛋白胰岛素，对130名空腹血糖≥200mg/dl时的对照给予短效胰岛素，并对结果进行了比较。主要终点是移植后第12个月的PTDM。

研究结果发现，在意向性治疗人群中，治疗组与对照组在第12个月的PTDM率分别为12.2%和14.7%（让步比[OR]，0.82；95%置信区间[95%CI]，0.39至1.76）；第24个月时分别为13.4%与17.4%（OR，0.71；95%CI，0.34至1.49）。在每个符合方案人群中，治疗能够使12个月（OR，0.40；95%CI，0.16至1.01）和24个月（OR，0.54；95%CI，0.24至1.20）时PTDM的几率降低。对多囊性肾病进行调整后，12个月时PTDM（治疗与对照）的符合方案分析的OR为0.21（95%CI，0.07至0.62），24个月时为0.35（95%CI，0.14至0.87）。与对照组相比，治疗组发生的低血糖事件（大多无症状或轻度症状）明显增多。在治疗组中，不遵守胰岛素启动方案与12个月和24个月的PTDM较高的几率有关。

综上所述，在PTDM发生率较低的情况下，意向性治疗人群的主要终点在治疗组和对照组之间没有显著差异。在符合方案分析中，早期基础胰岛素治疗导致低血糖率明显升高，但降低了PTDM的几率。另外，调整基线差异后，PTDM的几率显著降低，表明该干预措施值得进一步研究。该临床试验的注册号为NCT03507829。

【4】J Am Soc Nephrol：同种异体肾移植微血管排斥反应的缺失：一项基于人口的研究

尽管宿主免疫系统的潜在排斥反应仍然是改善同种异体移植效果的重要障碍，但肾脏移植仍旧是治疗终末期肾衰竭最经济有效的方法。目前使用的免疫抑制药物在预防和治疗T细胞介导的排斥反应（TMCR）方面是有效的。然而，抗体介导的排斥反应（ABMR）应视为一种独特的排斥表征，且对移植物的寿命有重要影响。

在患有微血管炎症（MVI）的肾移植受体中，循环抗HLA供体特异性抗体（HLA-DSA）经常缺失。Missing self 是指供体内皮细胞无法向受体自然杀伤细胞上的抑制性杀伤细胞Ig样受体（KIRs）提供HLA I介导的信号，能够在体外引起内皮细胞损伤，并与HLA-DSA阴性MVI有关。然而，Missing self作为异体移植排斥的非体液性触发因素的临床重要性仍不清楚。

近期，来自比利时鲁汶大学的研究者在《J Am Soc Nephrol》杂志上发表重要文章，就Missing self作为异体移植排斥的非体液性触发因素的临床重要性，进行了一项基于人群的研究。

在2004年3月至2013年2月期间，研究人员对924例连续的肾脏移植进行了一项基于人口的研究，他们对参与者进行了高分辨率的供体和受体HLA分型和受体KIR基因分型。Missing self的定义是没有A3/A11、Bw4、C1或C2的供体基因型，而存在相应的受体抑制性KIR基因。

研究结果发现，在924例移植手术中，研究人员发现399例存在Missing self。Missing self类型的共同出现对增加MVI风险有叠加效应，且两个同时出现的类型存在阈值（风险比[HR]，1.78；95%置信区间[95%CI]，1.26至2.53），独立于HLA-DSA（HR，5.65；95%CI，4.01至7.96）。另外，Missing self和细胞排斥的病变没有关系。在222名患有MVI的参与者中，有146名没有检测到HLA-DSA；146人中有28人至少有两种Missing self类型。尽管同种异体移植的生存率比HLA-DSA相关的MVI要好，但Missing self与MVI后的移植肾小球病变有关（HR，2.51；95%CI，1.12至5.62）。

综上所述，Missing self会特异和累积地增加肾脏移植后的MVI风险，且与HLA-DSA无关。对Missing self的系统性评估可提高对HLA-DSA阴性MVI的理解，并可能改善诊断分类和病人的风险分层。

【5】Clin J Am Soc Nephrol：成人肾移植术后IgA肾病的复发情况如何？

在IgA肾病导致的肾衰竭患者中，IgA沉积可在随后的肾脏移植中复发。复发性IgA肾病的临床病程是可变的，因为它可以在无症状的活检患者、轻度血尿或蛋白尿患者或肾功能迅速恶化的患者中诊断出来。已有报告的复发率在9%到61%之间，差异显著，主要是由于不同的活检方案和随访的差异导致。目前，IgA肾病复发的发生率、影响和风险因素尚不清楚，因为大多数研究都是单中心研究，且样本量相对较小。

近期，哈佛医学院在《Clin J Am Soc Nephrol》杂志上发表论文，调查了IgA肾病复发的发生率、影响和风险因素情况。

研究人员进行了一项多中心、国际性的回顾性研究，确定了肾移植后复发性IgA肾病的发生率、风险因素和治疗反应。他们收集了2005年至2015年期间，欧洲、北美和南美的16个 "移植后肾小球疾病 "研究中心所有连续的、进行肾移植的和活检证实IgA肾病患者的数据。

研究结果发现，在504名患有IgA肾病的移植受试者中，有82名患者的肾脏活检发现了复发性IgA沉积；15年后的累计复发率为23%（95%置信区间，14至34）。多变量的Cox回归显示，预先进行肾脏移植的患者（风险比，3.45；95%置信区间，1.31至9.17）和预先形成供体特异性抗体的患者（危险比，2.59；95%置信区间，1.09至6.19）的IgA沉积复发风险更高。肾移植后，新的供体特异性抗体出现与随后IgA肾病复发的高风险有关（危险比，6.65；95%置信区间，3.33至13.27）。在多变量分析中，免疫抑制方案与IgA肾病的复发没有关系，其中包括类固醇的使用。与没有IgA肾病复发的患者相比，移植物损失较高（危险比，3.69；95%置信区间，2.04至6.66），在诊断复发后8年，移植物损失可达32%（95%置信区间，50至82）。

综上所述，在该国际队列中，移植后IgA肾病复发的累积风险增加，并与3.7倍移植物损失风险有关。