【神麻人智】老年患者的术后谵妄：理清困惑

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摘要

术后谵妄(Postoperative delirium, POD)是最常见的术后并发症之一，主要影响老年人。由于外科技术的进步、人口结构的变化以及预期寿命的延长，预计其发病率将会上升。尽管POD是一种急性脑功能障碍，但它与不良结局相关，包括进行性认知功能下降和痴呆，这给患者的生活和医疗系统带来了沉重负担。这一现状促使人们深入探究其病理机制以制定有效防治策略。

POD的病因涉及多重机制，这些机制与衰老大脑的生理变化存在显著共性。同时，老年患者常伴有多种共病（包括认知功能障碍加重），这些因素亦与谵妄发生相关。如此复杂的关联网络，促使病理生理学研究向整体模型构建转型。整合临床危险因素、潜在生物标志物、遗传特征、数字化平台及其他生物技术与信息创新的科研成果，将在不远的未来实现突破。例如人工智能的进步，将聚合以下多维数据：认知测试平台、患者特异性POD风险分层研究、血清与脑脊液分子谱、脑电图特征谱、肠道微生物组特征，以及睡眠与认知相关新型多基因变异。这些进展既能支持高风险患者纳入预防计划，又有助于揭示新药靶点。

关键词

衰老；麻醉；谵妄；炎症；睡眠

引言

POD因其普遍存在及其对患者发病率和死亡率的影响，已成为一个新兴的公共卫生问题。谵妄的流行病学因环境而异，老年患者术后发病率可高达65%。随着老年人口增长和外科技术进步带来的手术量增加，POD发病率预计将持续升高。其并发症包括住院时间延长、ICU入住率升高及再住院风险增加，仅美国每年相关费用即超329亿美元。值得注意的是，该经济负担已与糖尿病和心血管疾病相当，而后两者已有成熟治疗方案。此外，POD的发生可导致进行性认知衰退和痴呆等长期认知轨迹改变。

过去十年的研究聚焦于理解POD的潜在机制、预防策略（包括风险评估）以及管理。尽管高质量证据支持的最佳实践方案仍有限，多项研究已发现具有潜力的干预靶点（表1）。

表1：关于维持围术期脑健康最佳实践的最新证据。

本综述将系统阐述POD研究最新进展并指明未来研究方向，重点关注老年患者群体，以及当前与未来基于数字化平台的认知评估技术和POD高危人群特异性生物标志物的检测体系构建。

当前证据

POD以注意力、认知和意识状态的波动性障碍为特征，反映广泛脑功能障碍。该综合征临床表现差异显著，严重程度各异。发生时间可从麻醉苏醒期持续至术后第七天。与POD相关的时间因素、生物衰老及围术期事件的弥散性、复杂性特征，仍是集中研究的重大挑战，不仅阻碍其病理生理学理解，更增加了特异性生物标志物的识别难度。尽管如此，当前文献对POD的系统性认知方面已取得实质性进展。

POD与衰老

POD的病因学机制与衰老大脑的生理变化具有相似性。这些共同的结构性、功能性、生化和分子改变包括：血脑屏障通透性增加、脑血流调节受损、脑脊液动力学改变以及神经递质水平变化——所有这些都可能加剧大脑脆弱性与损伤风险。不同脑区神经元连接性的丧失也可能参与其中，包括睡眠-觉醒周期和昼夜节律的改变。

衰老还与免疫系统变化相关，这些变化可导致低水平慢性炎症（通常称为“炎性衰老”），最终影响大脑功能。慢性神经炎症会引发神经可塑性改变和神经元功能障碍，并在面临手术等应激源时增加脑损伤风险。炎性细胞因子水平升高也与老年人常见脆弱状态（如衰弱综合征）相关，且在发生POD的患者术前即可异常升高。手术创伤会放大机体炎症反应，过度炎症级联反应将进一步改变血脑屏障通透性，造成额外神经元损伤。

65岁与95岁人群的生理变化不应混为一谈。尽管存在异质性，老年人群体常被视作同质群体。一项大型回顾性研究表明，将年龄划分为65-75岁组与＞75岁组会影响个体POD风险。此外，与POD相关的血浆蛋白存在年龄差异性：一项针对健康志愿者的研究发现，全身麻醉后认知恢复能力在不同年龄层间相似，但70-80岁人群的多个认知域功能出现下降。值得注意的是，该研究排除了认知障碍或脑萎缩程度超龄的个体，限制了其结论的适用性。此外，健康志愿者未经历手术创伤。若能在接受手术的细分老年群体中开展类似研究，将有助于阐明这些问题。目前仍缺乏考虑常见老年综合征的年龄分层研究。

潜在生物标志物

老年手术患者还存在脑萎缩风险，伴随神经退行性标志物水平升高，例如苏氨酸217位磷酸化tau蛋白（Tau-PT217）和苏氨酸181位磷酸化tau蛋白（Tau-PT181）。在近期一项系统综述确定的370种围术期生物标志物中，IL-6是POD患者中最常见的标志物。POD的复杂特性及其与炎症标志物的相互作用表明，在围术期多个时间点采集的综合生物标志物组合，比单一分子或单时间点检测更能有效预测POD。在这些领域和时间点表现出更高脆弱性的患者，正是POD严重程度更显著的人群。

其他潜在生物标志物涉及影像学研究，其中部分已鉴定出可能诱发高危人群发生POD的特定脑部病变。术前皮质脑梗死、复杂白质高信号、脑萎缩及类淋巴系统改变等脑区变化，均可作为脑部脆弱性的替代标志物。此外，胆碱能系统低信号区域与POD相关，这些区域可能表征铁沉积和钙化现象，此类改变也见于多种神经退行性疾病。

诊断评估方法、检测频率以及生物标志物采集的限制等挑战，使得这项任务困难重重。此外，多种随衰老高发的合并症也是POD的风险因素，导致识别特异性标志物更加复杂，这已成为多个研究团队的重点方向。

潜在干预措施

基于营养、运动、教育及心理支持的衰弱手术患者预康复方案已证实可改善预后。尽管认知障碍是多种老年综合征的风险因素，其评估仍缺乏标准化。在Neurobics临床试验中，术前认知训练与POD发生率降低相关，但患者依从性差（难以完成规定训练）是该研究的重要局限。

睡眠优化作为预康复计划的另一重要干预方向，亦是围术期潜在调控靶点。围术期失眠及其他睡眠障碍日益普遍却未获充分治疗，部分归因于认知不足及循证实践的缺失。睡眠结构改变与衰老及谵妄相关，近期人类睡眠与阿尔茨海默病的遗传学研究揭示了载脂蛋白E（APOE）、神经免疫基因、食欲素信号及RELN/DAB1信号通路在认知相关表型中的共同作用。因此，围术期睡眠调控可能成为预防POD及其不良结局的关键策略。

右美托咪定具有近似自然睡眠的镇静特性，且被发现能抵御手术创伤引发的炎症反应。近期一项随机对照试验显示，老年患者术后使用鼻内右美托咪定可改善睡眠质量并降低炎症标志物水平。麻醉诱导前单次给药使POD发生率降低32%，术后认知功能障碍减少62%。MINDDS试验发现心脏手术患者夜间使用右美托咪定可降低术后首日谵妄发生率，但后续日期无显著差异。结果异质性及低血压、心动过缓等血流动力学不良反应，导致术中右美托咪定应用尚未形成统一推荐。

围术期脑电图监测具备识别脑功能障碍风险个体的潜力，可通过识别脑损伤模式指导麻醉管理，并预警神经预后不良风险。此类患者术前表现为β/γ频段功率降低，意识转换期间α功率减弱。其他脑电图特征（如术中θ活动转换、爆发抑制现象及特定苏醒轨迹）可作为预测标志物。虽然脑电图引导麻醉对POD的影响仍存在分歧，但其应用前景值得关注（表1）。

肠道微生物组的改变因其对大脑的影响及在神经炎症中的潜在作用，已成为多种疾病的研究热点。研究表明，患者术前志贺氏大肠杆菌丰度与术后狄氏副拟杆菌丰度存在显著差异。此外，通过乳酸杆菌和益生菌干预肠道菌群，可成功逆转小鼠谵妄样行为。尽管肠道菌群对POD的潜在影响可能是另一条研究路径，但其实际应用价值、作用机制及与老年患者群体的关联仍需进一步阐明。

POD与多种潜在因素的复杂关联阻碍了单一机制对该综合征的解释。整合多生物系统的科学进展通过揭示新型生物标志物，为POD病理生理学提供了整体性认知（图1）。

图1：POD相关机制的演变过程（A）术后谵妄的单因素机制病因学观点。（B）POD的综合研究方法，关注多重机制及其相互作用的动态关联。该整体观可与人工智能技术结合，为深入理解和有效管理术后谵妄提供新视角。CSF：脑脊液；EEG：脑电图；POD：术后谵妄。

未来研究方向

术前认知障碍是POD的危险因素，并可能对POD发生后的认知轨迹产生重要影响（图2）。由于手术与麻醉通过多生物系统、跨时间维度作用于认知衰退，二者对老年患者认知轨迹的贡献度（包括POD对长期预后的影响）仍难明确。年龄相关性认知衰退已被广泛认知：60岁以上人群痴呆患病率＞5%，阿尔茨海默病风险每5年近翻倍。值得注意的是，阿尔茨海默病临床前期常漏诊，多数老年人对其疾病状态无意识。尽管被强烈推荐，术前认知评估仍难以作为标准措施普及。未来十年，用户友好型数字评估工具的发展将推动未确诊认知障碍的筛查，其自动化评分与纵向追踪功能可大幅提升效率。数字平台可定制个性化POD预防方案，通过整合至围术期管理程序，在必要时提供针对性的认知增强训练。

图2: 老年人认知轨迹：动态进展过程。浅绿色标识的患者（a.1）具有稳定且正常的衰老相关认知衰退，其程度可能达到也可能未达到与认知相关症状及临床诊断的阈值。深绿色标识的患者（b.1）存在加速的认知衰退，正处于出现症状的进展轨迹中。经历手术后发生POD的患者，可能进入多种认知轨迹：维持原有认知轨迹（a.1 和 b.1）；直接的神经损伤可能导致已处于加速衰退轨迹的患者认知衰退进一步加剧（b.2）；使先前稳定的患者转向进行性认知衰退（a.2 和 a.3）。POD：术后谵妄。

特定生物标志物组合的知识和数据的逐步积累，将有助于深入理解POD的潜在发病机制，并为开发新的药物靶点和靶向临床干预措施提供支持。预计在不久的将来，机器学习和人工智能的进步将实现以下方面的数据整合：认知测试平台与患者特异性POD风险分层研究、血清和脑脊液分子谱分析、脑电图特征识别、肠道微生物组特征检测，以及睡眠和认知相关新型多基因变异的整合分析。由于涉及多种生物过程，机器学习模型通过分析多源大数据，不仅有助于POD风险分层，同时也能为机器学习系统建立正反馈数据循环，从而推动认知进步。这类模型已应用于术前临床参数分析并展现出良好准确性。若能将POD生物标志物与临床风险因素整合，同时考虑其潜在相互作用，则有望进一步最大化其应用价值（图1B）。

结论

随着预期寿命延长，人们对生活质量及医疗服务的需求日益增长。POD与重大短期及长期后果相关。尽管已有指南实施与脑健康计划，POD仍然是一种持续存在的疾病。识别POD高危患者对于及时实施干预措施至关重要。风险分层可能包含通过数字化平台进行的认知评估。这些平台可减少对宝贵人力资源的依赖，并能整合到预康复计划中以促进认知训练，提高POD预防率。机器学习模型的应用也有整合临床数据的潜力，以开发精准且普适的风险评分系统。

未来有望发现复杂的POD生物标志物组合，这将有助于揭示其他潜在的脑脆弱性机制。新型药物也为POD治疗带来希望。右美托咪定因其能够靶向与POD相关机制而显得颇具前景。此外，探索神经炎症领域这个新方向（如肠道菌群改变）也可能改变这一重要术后并发症的病程轨迹。

参考文献：

Thedim M, Vacas S. Postoperative Delirium and the Older Adult: Untangling the Confusion. J Neurosurg Anesthesiol. 2024 Jul 1;36(3):184-189.