Cance Cell：ACK1/TNK2调节去势抵抗性前列腺癌中组蛋白H4 Tyr88的磷酸化和雄激素受体基因的表达
2017-06-21 MedSci MedSci原创
在前列腺癌发展到去势抵抗性（CRPC）阶段的过程中，雄激素受体（AR）发挥着关键作用。雄激素受体抑制剂不能抑制AR或它的剪接异构体AR-V7的表达，因而没有治疗效果。本研究报道，在AR转录起始位点的上游，酪氨酸激酶ACK1（TNK2）在酪氨酸88上磷酸化组蛋白H4。WDR5/MLL2复合物读取H4-Y88磷酸化标记并沉淀转录性活化H3K4-三甲基标记，从而促进AR转录。以ACK1抑制剂(R)-9b
在前列腺癌发展到去势抵抗性（CRPC）阶段的过程中，雄激素受体（AR）发挥着关键作用。雄激素受体抑制剂不能抑制AR或它的剪接异构体AR-V7的表达，因而没有治疗效果。本研究报道，在AR转录起始位点的上游，酪氨酸激酶ACK1（TNK2）在酪氨酸88上磷酸化组蛋白H4。WDR5/MLL2复合物读取H4-Y88磷酸化标记并沉淀转录性活化H3K4-三甲基标记，从而促进AR转录。以ACK1抑制剂(R)-9bMS逆转pY88-H4表观遗传标记，可以使初始的和恩杂鲁胺-抵抗的前列腺细胞敏感化，并减少AR和AR-V7水平，从而减缓去势抵抗性前列腺肿瘤的生长。因而，一个正反馈ACK1/pY88-H4/WDR5/MLL2/AR表观遗传回路驱动去势抵抗性前列腺癌，并对恶性状态的维持必不可少。
本研究的重要意义
趋势性抵抗前列腺肿瘤（CRPC）代表一种不可治愈的疾病阶段。由于第二代抗雄激素恩杂鲁胺和雄性激素合成抑制剂阿比特龙只能短时间地拖延CRPC的发展进程，肿瘤通过补充AR或它的剪接异构体AR-V7（缺少配体结合区域），势必会进化出抵抗性。本研究ACK1激酶作为一个表观修饰剂被AR强行控制修饰它自身的基因位点，重活化AR信使RNA的合成。尤为重要的是，以ACK1抑制剂(R)-9bMS靶定这一表观遗传反常情况，不仅抑制AR和AR-V7的转录，而且克服了恩杂鲁胺抵抗性，减缓了CRPC的肿瘤生长。这项研究揭示了酪氨酸激酶驱动CRPC生长的表观遗传学机制，并提供了一个治疗方法。
原始出处：
Kiran Mahajan， et al.ACK1/TNK2 Regulates Histone H4 Tyr88-phosphorylation and AR Gene Expression in Castration-Resistant Prostate Cancer. Cancer Cell. 2017 Jun 12. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2017.05.003
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