Nat Med:基因表达没变,凭啥肝癌就恶化了?科学家们发现新机制,有望带来新型免疫疗法

2019-01-17 佚名 学术经纬

近日,《自然》子刊《Nature Medicine》上发表了一篇关于癌症治疗的重要研究。来自加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种特殊的致癌机制,它有望给患者带来全新的疗法。

近日,《自然》子刊《Nature Medicine》上发表了一篇关于癌症治疗的重要研究。来自加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种特殊的致癌机制,它有望给患者带来全新的疗法。

我们知道,癌症与许多基因突变有关。在通常的理解下,一些关键“驱动基因”的突变,会改变细胞的基因表达模式,从而让细胞开始疯长,诱发癌症。但本研究表明,这一通常的理解,并不是事情的全貌。因为在这项研究里,科学家们发现了一个例外。最初,研究人员们得到了一种特殊的小鼠模型。在带有KRAS G12D突变的情况下,这些小鼠会出现肝癌。大约400多天大时,就会死去一半。而倘若这些小鼠还带有MYC过量表达的突变,肝癌的严重程度就会明显上升。据分析,同时带有这两种突变的小鼠,只用了300天左右,就会死去一半,比只带有KRAS G12D突变的小鼠早了100天!


带有两种突变的小鼠(红色),死亡风险更高

这背后是什么原因呢?科学家们很快想到,多了一个基因突变,可能小鼠体内的整个基因表达模式都出现了紊乱。为了验证这个想法,他们做了一个RNA-Seq分析,比较不同小鼠体内的基因表达情况。与预期一样,出现KRAS G12D突变的小鼠,基因表达模式与野生型有明显的区别。然而,接下来的结果却让科学家们大感意外。他们发现,只带有KRAS G12D突变的小鼠,和同时带有KRAS G12D突变与MYC过量表达的小鼠,两者的基因表达模式虽然也有差异,但“在mRNA水平,很少有统计显着的变化”。


癌症恶化的关键不是RNA的变化,而是蛋白质的变化

那么问题来了。既然基因表达模式几乎没有差异,为啥带有两种突变的小鼠,体内的肝癌严重程度就要高出那么多呢?

研究人员们马上想到了下一个可能性。在生物体内,DNA上的遗传信息,会被转录到RNA上,最终被翻译成蛋白质。RNA-Seq只能从RNA的水平上做分析。有没有可能在小鼠体内,RNA的水平不变,但蛋白质的水平有明显差异呢?果不其然!利用一种叫做核糖体印记测序的技术,科学家们得以一窥正在核糖体内合成的蛋白质类型。结果表明,同时具有两种突变的小鼠,细胞内的蛋白翻译会出现明显不一样。加州大学旧金山分校的新闻通稿将其比喻为“MYC致癌基因直接劫持了细胞的翻译机器,产生更致命的癌症蛋白组”。

“在癌细胞中,基因得到转录,不代表你就会获得蛋白产物,”本研究的负责人Davide Ruggero教授说道:“这一点非常关键。我们也逐渐开始认识到,应该怎么看待癌症中基因表达的区别。”

那么,具体是哪些蛋白质出现了异常表达呢?科学家们的进一步探索,发现了一种叫做PD-L1的蛋白。熟悉免疫疗法的朋友们对它不会陌生。这种蛋白质就像是肿瘤的伪装。它会在癌细胞表面表达,并与T细胞表面的PD-1结合,抑制T细胞的功能。也就是说,当小鼠体内既存在KRAS G12D突变,MYC蛋白又过量表达时,肝癌细胞会产生大量PD-L1。这会让免疫细胞无法杀伤这些癌细胞,让癌症发生“免疫逃逸”。

难怪这些小鼠的肝癌那么严重!


阻止PD-L1等蛋白的翻译(蓝色),可以显着延长生存期

但这也给研究人员们提供了治疗的新思路。这些癌细胞不就是多合成了点PD-L1蛋白么?咱们不让这些癌细胞合成蛋白,会发生什么?有趣的是,Ruggero教授同时也是一家生物技术公司的创始人,他们正在研究一款名为eFT508的药物,它能够抑制一种叫做eIF4E的分子。在蛋白质翻译的过程中,eIF4E会协助RNA与核糖体的配对。也就是说,这款名为eFT508的药物,能够阻止细胞合成蛋白质。而那些需要大量合成蛋白质的癌细胞,则最有可能受到药物的影响。

小鼠实验表明,这一药物显着延长了小鼠的生存期!此外,阻碍PD-1与PD-L1结合的药物,也能起到类似的效果。

值得一提的是,这款新药目前正在2期临床试验之中,于人类患者体内检验它的疗效。小鼠实验中的结果,无疑从概念上支持了其可行性。新药研发人员们也计划同时使用eFT508和一款已经得到美国FDA批准的PD-L1抑制剂,在人体中进一步测试潜在疗效。“如果具有侵袭性的肝癌依赖于蛋白质翻译的增强,那么当我们使用蛋白质翻译抑制剂时,就可能杀死这些肝癌细胞,” Ruggero教授说道:“这是一类新兴癌症疗法的根基。”

原始出处:

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (3)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1883542, encodeId=67491883542fe, content=<a href='/topic/show?id=3b2112532d8' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Nat#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=29, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=12532, encryptionId=3b2112532d8, topicName=Nat)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=2e6f107, createdName=liye789132251, createdTime=Sun Aug 04 01:18:00 CST 2019, time=2019-08-04, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1348090, encodeId=bf18134809075, content=<a href='/topic/show?id=d61b418860a' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#基因表达#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=27, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=41886, encryptionId=d61b418860a, topicName=基因表达)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=395f25, createdName=bioon1, createdTime=Sat Jan 19 05:18:00 CST 2019, time=2019-01-19, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1609492, encodeId=74cb16094927d, content=<a href='/topic/show?id=eb6b1145939' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Med#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=18, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=11459, encryptionId=eb6b1145939, topicName=Med)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=552a19396740, createdName=ms3994565386320060, createdTime=Sat Jan 19 05:18:00 CST 2019, time=2019-01-19, status=1, ipAttribution=)]
    2019-08-04 liye789132251
  2. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1883542, encodeId=67491883542fe, content=<a href='/topic/show?id=3b2112532d8' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Nat#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=29, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=12532, encryptionId=3b2112532d8, topicName=Nat)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=2e6f107, createdName=liye789132251, createdTime=Sun Aug 04 01:18:00 CST 2019, time=2019-08-04, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1348090, encodeId=bf18134809075, content=<a href='/topic/show?id=d61b418860a' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#基因表达#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=27, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=41886, encryptionId=d61b418860a, topicName=基因表达)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=395f25, createdName=bioon1, createdTime=Sat Jan 19 05:18:00 CST 2019, time=2019-01-19, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1609492, encodeId=74cb16094927d, content=<a href='/topic/show?id=eb6b1145939' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Med#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=18, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=11459, encryptionId=eb6b1145939, topicName=Med)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=552a19396740, createdName=ms3994565386320060, createdTime=Sat Jan 19 05:18:00 CST 2019, time=2019-01-19, status=1, ipAttribution=)]
  3. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1883542, encodeId=67491883542fe, content=<a href='/topic/show?id=3b2112532d8' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Nat#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=29, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=12532, encryptionId=3b2112532d8, topicName=Nat)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=2e6f107, createdName=liye789132251, createdTime=Sun Aug 04 01:18:00 CST 2019, time=2019-08-04, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1348090, encodeId=bf18134809075, content=<a href='/topic/show?id=d61b418860a' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#基因表达#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=27, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=41886, encryptionId=d61b418860a, topicName=基因表达)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=395f25, createdName=bioon1, createdTime=Sat Jan 19 05:18:00 CST 2019, time=2019-01-19, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1609492, encodeId=74cb16094927d, content=<a href='/topic/show?id=eb6b1145939' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Med#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=18, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=11459, encryptionId=eb6b1145939, topicName=Med)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=552a19396740, createdName=ms3994565386320060, createdTime=Sat Jan 19 05:18:00 CST 2019, time=2019-01-19, status=1, ipAttribution=)]

相关资讯

病例:AFP升高,并不一定是肝癌

病人男性,55岁,无明显病史,数周前出现不适、食欲不振,体重减少6.8公斤。病程中无发热、夜尿、腹痛、呕吐和腹泻。体格检查显示体态偏瘦,无手掌红斑,蜘蛛痣,无男性乳房发育。

秦叔逵教授:击破“癌王”僵局 免疫治疗之春破晓而来

原发性肝癌是全球常见肿瘤,在我国尤其高发。数据统计,全球每年新发肝癌患者为84万左右,死亡人数达78万人;其中,中国每年新发人数达46.6万,死亡人数达42.2万。因此,我国肝癌的发病率和死亡率均超过全球一半以上。我国肝癌患者在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为和临床表现及治疗策略方面与欧美患者有很大不同,因此,在诊断治疗方面,方法不能完全照搬。鉴于我国癌症患者在疾病上的高度异质性,我们在诊断

抗击肝癌治疗“寒冬僵局” 中国肝癌患者将迎治疗春天

我国是肝癌最为严峻的国家。据最新统计资料显示,2018年,肝癌全球发病人数约84万人,死亡人数约78万人,而中国肝癌年发病46.6万人,死亡42.2万人,中国年新增肝癌病例和死亡病例已经占全球50%以上。  因为缺乏有效的筛查机制及早期诊断方法,70%以上的肝细胞癌患者一经发现已属中晚期,这给临床治疗带来很大挑战。  如何给患者提供最为理想的治疗方案?  2017年9月,nivolumab(纳

秦叔逵教授:肝癌大国的PD-1之路,看免疫疗法如何破冰晚期肝癌治疗!

回顾免疫疗法在肝癌治疗中的发展历程,CheckMate 040是具有里程碑意义的研究,打开了晚期肝癌免疫治疗的大门。CheckMate 040是一项PD-1抑制剂——纳武利尤单抗用于晚期肝细胞癌(HCC)的I/II期剂量递增及扩展临床试验,入组患者262例(剂量递增期48例,剂量扩展期214例)。研究发现,纳武利尤单抗在晚期HCC患者中的长期生存获益、肿瘤缓解率和缓解持续时间都很出色。正是基于Ch

不典型肝细胞肝癌CT表现+病例详解,超全总结!

13种不典型肝细胞肝癌,你get了吗?

Hepatology:美国男性和女性的饮食模式和肝细胞癌的风险

虽然根据指南保持健康饮食与降低心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症风险相关,但对饮食模式在肝细胞癌发展中的作用知之甚少。