Blood:CALR单倍剂量不足可增强造血干细胞的活性,参与MPN的发生

2020-04-02 MedSci原创 MedSci原创

Calr缺乏会导致骨髓中的红细胞生成减少,脾内髓外造血功能降低。 CALR单倍剂量不足会恢复受CALR突变破坏的HSC的自我更新能力,这是MPN发生所必需的。

JAK2、MPL或CALR基因突变见于80%以上的骨髓增生性肿瘤(MPN)患者,被认为是通过JAK-STAT信号级联反应的常染色体激活在MPN发病机制中发挥驱动作用。在小鼠中,突变型CALR与MPL结合,激活下游的MPL信号级联反应,诱导原发性血小板增多症。

但Calr缺陷型小鼠的胚胎致死性使我们不能通过该小鼠模型研究CALR在造血中的作用。为了明确CALR在正常造血和MPN病理中的作用,Shide等人建立了造血细胞特异性Calr缺陷型小鼠。

CALR缺陷对外周血中的白细胞计数、血红蛋白水平或血小板计数无明显影响。不过Calr缺陷型小鼠表现出MPN的某些造血特性,包括红细胞生成减少和骨髓中的髓系祖细胞增加,以及脾内髓外造血。

移植实验表明Calr单倍剂量不足会促进造血干细胞的自我更新能力。研究人员还建立了具有Calr单倍剂量不足的CALRdel52突变转基因小鼠作为模拟人类MPN患者的模型,发现Calr单倍剂量不足恢复了受CALR突变破坏的造血干细胞的自我更新能力。

只有移植了同时携带CALR突变和Carr单倍剂量不足的Lineage-Sca1+ c-kit+细胞的小鼠才能在竞争条件下发展成MPN,表明CALR突变型MPNs的发病需要CALR单倍剂量不足的参与。

原始出处:

Kotaro Shide, et al. Calreticulin haploinsufficiency augments stem cell activity and is required for onset of myeloproliferative neoplasms. Blood. March 27, 2020.

 

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