百亿美金市场逐步兑现,ADC药物江湖谁主沉浮?

2021-04-04 林怡龄 亿欧

2021年新年伊始,被喻为“智能生物导弹”的ADC药物便喜忧参半。

2021年新年伊始,被喻为“智能生物导弹”的ADC药物便喜忧参半。

先是阿斯利康/第一三共的Enhertu斩获新适应症,并在上市首年实现销售额2亿美金。而更早之前上市的罗氏Kadcyla,去年销售额已经直逼20亿美金;后是百奥泰终止其两项ADC药物临床研究,导致“全军覆没”,直接损失近3亿元。而在近日,辉瑞也将两款ADC转让给了美国生物技术公司Pyxis。

事实上,ADC药物近二十年来的研发可谓一波三折。自一百多年前德国免疫学家保罗·欧立希提出单抗的“黄金子弹”学说,即利用单抗对抗原的特异性结合实现对癌变细胞的靶向治疗,人类直到2000年才推出了第一个ADC药物Mylotarg,用于治疗急性粒细胞白血病。随后十年间,除了Mylotarg被退市后又重新上市,ADC市场几乎没了消息。

直到Seattle Genetics在2011年推出二代ADC药物Adcetris,十年的沉寂才被打破。就在业内以为ADC市场会就此被点燃之时,2011年到2016年,因为研发遭遇瓶颈,ADC市场再次沉底。

2017年,随着技术的不断发展和研发平台的成熟,ADC市场才逐渐有了些许声音。而在2019年后,伴随FDA连批5个ADC药物,市场瞬间被引爆,资本和合作并购也纷至沓来。

在近日的某ADC专场论坛上,东曜药业CEO刘军表示:“从2019年开始到现在这段时间,5个ADC新药上市催生了整个领域的发展热潮。目前,全球范围内有90多个临床试验在开展中,还有将近200多个ADC项目处于临床前,而在中国,也有近30个ADC处在临床阶段,发展势头非常迅猛。”

从市场空间来看,ADC药物市场的确未来可期。美通社此前预测,2025年ADC药物市场规模将达到99.3亿美元,复合年增长率有望将达到25.9%。不过,刘军亦坦言,安全性和有效性依旧是ADC药物的最终衡量。而药代动力学、分析质量控制,以及临床实验和法规的监管方面,对于ADC药物研发来说亦是一个不小的挑战。

一场单抗、连接子和小分子药物的组合“游戏”

ADC药物是通过连接子将化药与可精准靶向抗原的抗体连接起来,作用在于实现“精准化疗”,解决化疗药的误杀效应。其中,抗体主要负责识别靶细胞,小分子药物负责进入靶细胞后释放毒素杀死癌细胞。

而在这一系列运转中,抗体、小分子毒素以及连接子都是ADC药物能否研发成功的关键因素。而这三部分组合的专利技术以及药物功效和安全性的平衡,则构成了ADC药企的核心竞争力。

刘军坦言,如何把ADC的分子确定下来就已经非常困难。“ADC药物是把大分子和小分子相结合,但小分子更多是有机分子,具有疏水性,而大分子是融水性的,所以能找到合适的配对本身就不多。”

其中,作为ADC设计的起点,抗体是ADC适应证选择的决定性因素之一。截至目前,全球抗体市场已经超过千亿美元,并且诞生了修美乐、K药等“百亿重磅炸弹”。而在小分子毒素方面,目前ADC药物研发中常用的则有奥瑞他汀类衍生物,美登素类衍生物,PBD(吡咯并苯并二氮杂卓)二聚体,卡奇霉素等。

根据小分子毒素结构和水溶性的不同,各个药物的连接子也有所不同。而其稳定性决定了小分子毒素能否一路进入癌细胞内部,发挥其作用。与此同时,如若药物过早释放,则会导致全身毒性和较低的治疗指数。因此,偶联技术就显得至关重要。

目前,偶联技术分为定点偶联和随机偶联两种,前者则是当下研发的热点。业内认为,基于该项技术有望得到安全性更好的ADC药物。当下,各家企业在定点偶联方式上又有不同的技术。

刘军表示,如何去偶联,如何把这项工艺放大,能够到几百升的生产规模,亦是后期商业化生产时的挑战。“ADC跟抗体不一样,带着毒性。因此,它的生产需要独立的生产线,对安全性也有极高的要求。”

后期规模化生产的难度,使得现下超过7成的ADC药企都选择了将药物交与CMO开发。“如果到后期要自建厂房和生产团队,是不划算的。此外,最大的挑战还在于这样会延长药品上市时间,因此,未来合作是必然。”刘军说道。于2019年在港交所上市的东曜药业,目前除了自研ADC药物之外,其亦在提供CMO服务,而这正是其优势所在。

海外三代产品横空出世,迎来上市密集期

在抗体、连接子和小分子毒素的“组合游戏”不断发展过程中,ADC药物在这二十年的时间里经历了三次迭代。普方生物CEO赵柏腾指出,在ADC研发上,全球都走了一些弯路。第一阶段主要在于药效和活性均较低,2011年到2016年则遇到了技术的瓶颈期,直到2017年后才出现井喷的状况。

目前,全球已有10款ADC产品获FDA批准上市,共靶向8个不同的靶点:CD33、CD30、CD22、CD79β、HER2、Nectin-4、Trop-2和BCMA。而在上市或处于临床阶段的ADC药物中,大部分的适应症都聚焦在血液瘤和实体瘤层面,仅有少数布局自身免疫领域。刘军告诉亿欧大健康,基于ADC药物就是靶向癌细胞的,而自身免疫主要是依靠肿瘤微环境。因此现在来看,肿瘤依旧是更为广阔的市场。

在这三次迭代中,第一代ADC药物以辉瑞的Mylotarg为代表,其也是全球首个获批的ADC药物。但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限,以及抗体偶联药物在血液不稳定,后期研究发现该药并未能显着改善患者的生存状态,甚至出现了更高的致命毒性。2010年,在FDA要求下,辉瑞从市场上将该药撤下。

但辉瑞并没有放弃Mylotarg。在调整了剂量,并补充了更多临床数据后,这款药物的收益/风险比终于获得FDA认可。Mylotarg的涅盘重生,已经是它退市的七年后,其被FDA批准用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病(AML)的成人患者,以及用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者。

相较于2000年上市的Mylotarg,第二代ADC药物的出现,则是11年后的2011年。在这段沉寂的时间里,ADC的研发技术迎来了新的进展:单克隆抗体被仔细选择,提高了肿瘤细胞靶向性,并减少与健康细胞交叉反应,以及发现了更有效的小分子物质。

打破沉寂的“第一枪”,来自日后成为ADC研发领军企业的Seattle Genetics。其推出的Adcetris于2011年获FDA批准上市。而这一药物的出现,也终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史。

目前,Adcetris已获批6种血液癌,而这也是ADC药物率先在肿瘤方面有所突破的领域,并且在40多个国家上市。早在2009年,武田便与Seattle Genetic达成合作,由其负责美国加拿大地区以外的商业化。2020年,Adcetris在美加两地的销售额就已达到6.58亿美金。

而以Adcetris上市为分界线,这家成立于1998年的公司也迎来了发展的蜕变。1997年至2011年的Seattle Genetic主要是处于技术平台验证阶段。在这个时期,凭借ADC专利技术提供许可合作协议,Seattle Genetic向GSK、武田、辉瑞以及基因泰克等收取研发里程碑和合作许可收入,以此支持研发。

2011年至2019年,Seattle Genetic进入了产品兑现阶段。Adcetris上市后,其第二个产品Padcev(ADC药物)和第三款产品tucatinib分别于2019年和2020年获批上市。持续可兑现的价值,也使2001年美股上市的它目前涨幅超19倍,市值为268.36亿美金。

2020年,Seattle Genetic发展的新阶段则是以更名为Seagen为开始的,其决定突破地域限制,走向全球扩张。至此,扭亏为盈的Seagen,也从Biotech一脚踏进了BioPharma的大门。

Adcetris的出现改变了Seattle Geneti,而二代ADC药物另一代表Kadcyla的出现,则在试图拯救罗氏郝赛汀(曲妥珠单抗)的专利悬崖难题。2013年,罗氏旗下基因泰克Kadcyla获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌

2020年,Kadcyla的销售额已经达到了17.45亿瑞士法郎(约18.75亿美金)。尽管相比郝赛汀超60亿瑞士法郎的销售额,Kadcyla显然未能达到罗氏的预期,但目前,其已是ADC领域年营收最高的产品。

在前两代的基础上,第三代ADC药物随之而来,其主攻稳定性和安全性,主要是偶联脱落速度更低,药物活性高。第三代的代表是2019年后上市的四款药物,分别为辉瑞的Besponsa,Seagen的Padcev、阿斯利康/第一三共的Enhertu以及Immunomedics的Trodelvy。

而短短两年时间里,FDA接连批准多个ADC药物则极大提振了市场热情。多家制药巨头也开始重金入场。2020年,吉利德科学拟以约210亿美元收购Immunomedics,随后,默沙东便宣布与Seattle Genetics达成42亿美金的合作。而赶在去年年底,勃林格殷格翰也宣布以11.8亿欧元收购NBE-Therapeutics,将其ADC药物产品组合收入囊中。

业内人士认为,从全球来看,ADC行业的合作与并购已成为热门方向。“这些合作与收购,都印证了ADC领域现在的发展已经进入了一个比较热络且能达成共识的状态。”刘军说道。

国内蓄势待发,差异化布局和先发优势是关键

海外ADC药物进入了新药上市密集期,国内也铆足了劲,蓄势待发。据科睿唯安统计,截至2020年2月份,从地域分布来看,美国、中国、英国、加拿大、欧洲ADC药物研发数量位居前五。其中,美国以139个的绝对优势位居全球首位,中国则以42个位居第二,以临床Ⅰ期和临床Ⅱ期为主,适应症则主要聚焦在乳腺癌与淋巴瘤。

而在中国已公开的在研ADC药物中,以靶向HER2靶点居多。据财通证券测算,国内HER2-ADC 用于新发乳腺癌的辅助治疗市场空间约为14.6亿元,二线治疗市场空间约为8.8 亿元,合计空间约为23亿元。

目前,全球仅有两款HER2 ADC药物获批上市,分别是罗氏的Kadcyla和阿斯利康/第一三共的Enhertu。前者已于去年在中国获批,成为中国批准上市的首个ADC药物,后者则在中国提交了临床试验申请,适应症均为HER2+的乳腺癌。

尽管尚无国产ADC药物上市,但国内研发竞争的激烈程度并不亚于海外。据不完全统计,国内现已有超20家的企业布局了ADC药物,如恒瑞医药、石药集团、科伦药业、君实生物、浙江医药、复旦张江、百奥泰、荣昌生物、东曜药业、多禧生物和上海美雅珂等。

而在这一众“选手”中,荣昌生物已经一马当先。其在研药纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发ADC药物,用于治疗局部晚期或转移性胃癌

紧随其后的则是东曜药业的TAA013,一种含有曲妥珠单抗(赫赛汀)和美坦新衍生物(曲妥珠-MCC-DM1)的在研ADC药物,靶向HER2阳性乳腺癌,目前已经来到Ⅲ期临床。据刘军介绍,Ⅲ期临床试验将在今年完成入组,预计规模是四五百人左右。其计划在明年递交BLA的申报。

据悉,TAA013是东曜药业的第一个ADC项目,其从立项到如今的临床Ⅲ期,已经有七个年头。刘军坦言:“最初立项时采用较为稳健的策略,当时Kadcyla在前,本身靶点确认,筛选的抗体序列结构一样,只要掌握了生产制备工艺,就基本没有太大的风险。”起初,东曜药业并非没有考虑过研发赫赛汀的生物类似药,但基于单抗类生物类似药的竞争风险,其最终还是选择了ADC。

而在东曜药业之后,浙江医药的ARX788也已进入临床III期,靶点同样是HER2,针对的适应症也是乳腺癌。

事实上,百奥泰的BAT8001是国内最早来到临床Ⅲ期的ADC药物,曾被寄予国产第一个ADC药物的厚望。但遗憾的是,在Ⅲ期临床试验中,BAT8001主要疗效指标PFS相比对照组(拉帕替尼联合卡培他滨)未达到预设的优效目标。最终百奥泰不得不中止BAT8001的临床试验。

业内人士分析称,百奥泰做了些创新的尝试,但可能整体上没有考虑太周全,导致药物进入癌细胞后无法释放足够的小分子毒素来杀死癌细胞,药效不足是其失败的主要原因。

除了自研之外,一些药企也通过授权引进,以迅速抢占ADC赛道。在这两年里,云顶新耀以8.35亿美元引进lmmunomedics的ADC药物Trodelvy,君实生物以3000万元预付款+2.7亿元里程碑金额引进多禧生物的Torp2靶向ADC药物。同样的,还有华东医药和基石药业。

而随着药物研发进入后期阶段,处在第一梯队的药企已经开始紧锣密鼓布局商业化。荣昌生物在招股书中披露,公司在山东省烟台市拥有符合全球 GMP 标准的生产设施,按照计划,公司预计将在2021年底前将总产能12000L扩大至36000L。与此同时,针对纬迪西妥单抗商业化,荣昌生物预计在2020年底前招募领导团队,并在产品上市前3个月将销售团队扩充至约140名成员。

东曜药业则未雨绸缪,在2011年便搭建起了销售团队,通过代理其他肿瘤药,为其日后的产品提前铺路。刘军表示,TAA013上市后,会考虑以自有销售团队和CSO结合的方式来进行市场推广。他表示,东曜药业对TAA013的商业化目标是先在国内市场立足,出海暂时还未考虑。

如今,ADC药物百亿美金的市场潜力正在吸引更多的入局者,但以PD-1为鉴,抢到先发优势和差异化布局无疑是这些药企制胜的关键。赵柏腾表示:“中国一定是ADC药物重中之重的一个市场,伴随着巨大的未被满足的需求,未来还会有更多竞争和产品涌入。在ADC药物研发的未来布局上,我们可能要更多的考虑对一些靶点进行前瞻性的布局,因为现下的选择相对来说还是竞争激烈。”

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