盘点：2020年度J Clin Oncol杂志回顾汇总（一）

J Clin Oncol：个体化内分泌辅助治疗让绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者绝对获益
临床对TEXT和SOFT研究已经非常熟悉，激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌患者根据临床病理特征进行复发风险分层，不同人群5年乳腺癌复发风险的绝对改善程度具有很大差别。近期《临床肿瘤学杂志》（The Journal of Clinical Oncology）发布对两个研究数据进行进一步分析结果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中评估不同亚组患者的远处复发风险。

背景

TEXT和SOFT研究5年分析结果改变了绝经前HR阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗推荐。根据临床特征和/或基因特征定义的低风险女性患者，单纯他莫昔芬治疗仍是标准方案，但对于高复发风险患者，需要在口服内分泌治疗，即他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的基础上联合卵巢功能抑制（OFS）。

来自TEXT和SOFT研究中HR+/HER2患者的二次分析显示，根据临床病理特征进行复发风险分层，观察到5年乳腺癌风险的绝对改善：高复发风险女性，接受依西美坦联合OFS对比他莫昔芬联合OFS或对比单纯他莫昔芬治疗，观察到10% ~ 15%的绝对获益；对于中等复发风险女性，绝对获益至少为5%；然而对于低风险女性，获益非常少。通过对不同复发风险人群的获益分析，可以帮助临床医生给患者制定个体化的治疗推荐。

TEXT & SOFT研究分别中位随访9年和8年的结果。SOFT研究中，OFS联合他莫昔芬可以带来DFS和OS的显着获益。TEXT和SOFT研究联合分析的结果显示，依西美坦联合OFS对比他莫昔芬联合OFS，可以显着改善无乳腺癌、无远处复发风险，但不能改善OS。在HR+/HER2-肿瘤中，依西美坦联合OFS对比他莫昔芬可以改善3.6%的无远处复发，他莫昔芬联合OFS对比他莫昔芬可以改善3.5%的无远处复发。

相比于局部复发，对于绝经前患者，远处复发在个人、经济和社会上的影响更大。为了预防远处复发，患者可以接受更大的毒性，进而延缓乳腺癌相关死亡。随着随访时间的延长，目前可以在HR+/HER2-乳腺癌患者中评估不同亚组患者的远处复发风险。

方法

SOFT和TEXT研究入组了绝经前ER阳性浸润性乳腺癌。在TEXT研究中，所有患者在开始辅助治疗时接受曲普瑞林OFS治疗，在6个月曲普瑞林（triptorelin）治疗后，患者可以选择接受双侧卵巢切除或卵巢放疗。2003年11月—2011年3月期间，2672例绝经前患者随机分配接受5年依西美坦联合OFS或他莫昔芬联合OFS治疗。分层因素为是否接受化疗和淋巴结状态。SOFT研究旨在2个队列绝经前女性中评估在他莫昔芬基础上联合OFS的作用，以及依西美坦联合OFS：分别为接受化疗或新辅助化疗后仍为绝经前的患者以及接受他莫昔芬辅助治疗，不需要化疗的患者。2003年12月—2011年1月，共3066例患者随机分配接受5年依西美坦联合OFS或他莫昔芬联合OFS或单纯他莫昔芬治疗。分层因素包括既往是否使用化疗，淋巴结状态，以及最初OFS治疗的方式。

本次分析纳入4891例中心实验室评估为HR+/HER2-的患者。远处无复发间期（DFSI）定义为随机至远处第一次出现浸润性乳腺癌复发。中位随访时间，TEXT和SOFT研究分别为9年和8年。

结果

在4891例HR+/HER2-患者中，接受化疗的患者预后特征更差。7个临床病理特征与DFSI的关系，根据治疗组别显示各个特征患者预估的8年无远处复发率以及相应治疗效果总结。

在多因素模型中，复发风险最高的为4个或以上淋巴结阳性，其次为肿瘤分级2 ~ 3级或更年轻。1 ~ 3个淋巴结阳性，肿瘤大小 ≥ 2 cm，PR < 20%，Ki-67为 ≥ 26%对复发风险的贡献相似。ER < 50%对复发风险的贡献最少，可能是因为仅有4%的患者为ER低表达。在总体人群中每个临床因子的组成风险。

在4891例患者中，433例出现远处复发，8年无远处复发率为 91.1%，根据复发风险评分对患者进行分组，可以发现不同组别患者8年无远处复发风险差异较大，从100%到63%。与预期一致，大多数对远处复发发生在接受化疗对患者中。

接受辅助化疗的患者：接受辅助化疗的患者，无论是TEXT还是SOFT研究，复发风险评分分布相似，中位复发风险评分分别为2.02和2.00分。TEXT研究中接受化疗的患者，在入组后平均8年无远处复发率为87.5%，依西美坦联合OFS对比他莫昔芬联合OFS，无远处复发率的绝对获益为5.1%（90.0% vs 84.9%）。在SOFT研究中，化疗后仍为绝经前的患者，8年无远处复发率为82.5%（在中位随访8年后，1271例患者中，216例出现远处复发），依西美坦联合OFS对比他莫昔芬，无远处复发率的绝对获益为5.2%（86.2% vs 81.0%）。

接受单纯辅助内分泌治疗的患者：相比于接受化疗的患者，仅接受辅助内分泌治疗的患者，复发风险品分更低。在TEXT和SOFT研究中，中位复发风险评分分别为1.13和0.81。TEXT研究中991例未接受化疗的患者，中位随访9年后，35例出现远处复发，8年无远处复发率为97.0%。依西美坦联合OFS对比他莫昔芬联合OFS，8年无远处复发率的绝对获益小于1%（97.4% vs 96.5%）。SOFT研究1353例未接受化疗的患者中，也有更低的复发风险，中位随访8年，23例患者出现远处复发。总体的8年无远处复发率为98.5%，依西美坦联合OFS组、他莫昔芬联合OFS组和他莫昔芬组放牛班为99.3%、98.3%和98.0%。依西美坦联合OFS对比他莫昔芬，8年无远处复发率的绝对获益为1%到2.5%，他莫昔芬联合OFS对比他莫昔芬组，获益最多为1%。

结论和讨论

这一研究结果结合既往的分析，可以帮助临床医生预估基于个体化风险的内分泌治疗加法获益。近期一项在在美国开展的调查显示，临床肿瘤医生预估，在高复发风险人群中，AI联合OFS对比他莫昔芬，5年无乳腺癌复发风险的绝对获益为5.9%，而实际研究数据显示，绝对获益为10% ~ 15%。目前，已经基于SOFT/TEXT已经开发了STEPP分析工具，可以指导临床实践中计算绝经前HR+/HER2-患者的风险和获益。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=c84718223331

J Clin Oncol：来那度胺单药显着延缓冒烟型骨髓瘤进展

冒烟型骨髓瘤是指多发性骨髓瘤的无症状前期阶段，临床上一般采用随访观察的策略，每年约10%的冒烟型骨髓瘤会进展为症状性骨髓瘤，此时需要临床药物干预。是否需要在冒烟型骨髓瘤阶段提前使用药物干预、以及采取何种药物干预目前尚无定论。Sagar Lonial等开展了一项随机对照III期临床研究，研究对比了来那度胺与观察在冒烟型骨髓瘤中的价值，结果发表在最新的JCO杂志上。

背景

冒烟型骨髓瘤（SMM）是指多发性骨髓瘤（MM）的无症状前期阶段，SMM每年约有10%的风险进展为症状性的MM，对于一些具有不良预后因素的SMM，每年进展的风险可以高达25%。目前在临床实践中，对于SMM，随访观察依然是诊疗的金标准，直至发展为临床MM时才开始治疗。迄今为止，探索使用药物治疗SMM来预防终末期器官功能损害、改善SMM预后的随机对照临床研究非常缺乏。西班牙研究组曾经开展过一项研究：高危SMM患者接受来那度胺联合地塞米松治疗或进行随访观察，结果表明，来那度胺联合地塞米松可以显着改善患者的PFS，但由于该研究具有诸多的局限性，因此并不能很好地用于指导临床实践。

方法

这是一项随机对照III期临床研究，研究入组SMM患者，所有患者随机接受来那度胺单药治疗（28天一个周期，服药为第1-21天）或采取随访观察的策略。该研究鼓励患者在接受4-6个周期的治疗后进行自体干细胞采集。服用来那度胺的患者需要服用阿司匹林（325mg）进行血栓预防。

结果

在2013年2月至2017年7月期间，182例SMM患者被随机分配到两个治疗组，90例患者接受来那度胺治疗，92例患者进行单纯的随访观察。截止数据分析之时，来那度胺组已有51%的患者停止用药，中位的疗程数为23个疗程，停止治疗的主要原因是患者要求停药或不良反应。在12个疗程时仍在用药的69%的患者中，平均的治疗强度为55%，这其中80%的患者进行了药物减量。

中位随访35个月。在来那度胺组，50%的患者取得了部分缓解（PR）以上的缓解，取得缓解的中位时间为5个月（范围：1～23个月）；而在观察组，没有患者能够取得缓解。来那度胺组患者的PFS显着高于观察组患者的PFS（HR，0.28；95%CI，0.12～0.62；p=0.002）。来那度胺组1年、2年、3年的PFS分别为98%、93%、91%，而观察组分别为89%、76%、66%（图1）。来那度胺组3年的累计进展率为7.3%，而观察组的3年累计进展率为31.6%。总共6例患者死亡，其中来那度胺组2人，观察组4人。来那度胺的优势在每个不同亚组中都能得到体现，其中mayo 2018高危的患者中的优势最为显着。

来那度胺组中36例（41%）的患者出现了3或4级的血液学或非血液学毒性。在来那度胺组45例停止用药的患者中，有18例（40%）患者是因为不良反应停药。后续随访表明，相对于未停药的患者，因不良反应停药的患者的PFS并未显着降低。

讨论与结论

SMM被认为介于单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）与症状性MM之间。早期的一些试图用药物进行干预以预防周末期器官功能损害的试验均告失败，是因为这些药物本身具有较大的毒性。在这一研究中，研究者证实，单药来那度胺相对于观察可以显着延长SMM进展至症状性MM的时间。这一研究的优势还在于，研究采取了现代的影像学手段（PET、MR）进行筛选，入组的患者为真正意义上的SMM患者，这一点与既往的研究不同。尽管该项研究中入组了一些非高危的患者，但研究者认为，是否需要对这部分非高危患者提前药物干预还需要等待进一步的研究结果。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=e77818258302

JCO：Pembrolizumab治疗难治性，微卫星不稳定性高/错配修复缺陷的转移性结直肠癌的II期开放标签研究：KEYNOTE-164

临床试验KEYNOTE-164（NCT02460198）评估了派姆单抗在已接受治疗的，转移性微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型（MSI-H / dMMR）大肠癌（CRC）中的抗肿瘤活性。

这项II期开放标签研究涉及全球128个中心。符合条件的患者年龄≥18岁，患有转移性MSI-H / dMMR CRC，并接受过≥2种标准治疗，包括氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康（队列A），或有≥1个既往治疗线（队列B）。

MSI-H / dMMR状态在本地进行了评估。患者每3周接受200 mg pembrolizumab 的治疗，长达2年，直至病情恶化，毒性不可接受或停药。主要终点是根据RECIST 1.1版通过独立的中央评估得出的客观回应率。次要终点是反应持续时间，无进展生存期（PFS），总生存期，安全性和耐受性。

该研究总共招募了124例MSI-H / dMMR CRC患者（A组61例，B组63例）。数据截止时，队列A的中位随访时间为31.3个月（范围0.2-35.6个月），队列B的中位随访时间为24.2个月（范围0.1-27.1个月）。客观缓解率为33％（95％CI，21％至46％）和33％（95％CI，22％至46％），两组均未达到中位反应持续时间。

PFS中位数为2.3个月（95％CI，2.1到8.1个月）和4.1个月（95％CI，2.1到18.9个月）。中位总体生存期为31.4个月（95％CI，未达到21.4个月）和未达到（95％CI，未达到19.2个月）。

与治疗相关的3-4级不良反应发生在队列A中的10名患者（16％）和队列B中的8名患者（13％）中，其中最常见的发生在≥2名患者中的不良反应包括胰腺炎，疲劳，丙氨酸转氨酶增加，和队列A中的脂肪酶增加。

因此，该临床试验线束，派姆单抗对MSI-H / dMMR CRC患者有效，安全性可控。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=74bf18324ece

J Clin Oncol：乳腺癌治疗对患者工作能力的影响

乳腺癌治疗的副作用会对患者的工作能力产生负面影响。既往报告缺乏详细的临床数据或与健康相关的患者报告预后(PROs)，也没有前瞻性地评估治疗和相关后遗症对就业的综合影响。

研究人员采用法国的一个关于I-III期乳腺癌的前瞻性的临床队列研究，来评估乳腺癌治疗对患者的工作能力的影响。该队列共招募了1874位有工作的、还有5年以上时间才退休（≤57岁）的乳腺癌患者。主要评估指标是确诊乳腺癌后2年未返回工作（非-RTW）。

确诊后2年内，21%的患者未回到工作岗位。化疗和曲妥珠单抗联合治疗的患者的非RTW发生率显着增加（优势比[OR] v 化疗-激素疗法：化疗-曲妥珠单抗 2.01；化疗-曲妥珠单抗-激素疗法 1.62）。其他与非-RTW显着相关的包括≥3级的CTCAE毒性（OR v no， 1.59）、手臂发病率（1.59）、焦虑（1.47）和抑郁症（2.29）。

接受包括曲妥珠单抗在内的系统综合治疗与非-RTW发生率增加相关。对于有严重生理和心理症状的患者，失业的可能性也更高。本综合研究揭示了潜在的易受伤害的患者，并为他们的RTW提供了支持性的干预策略。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=976c18480276

J Clin Oncol：ganetespib联合多西他赛治疗晚期肺腺癌

肺腺癌是目前发生率最高的一种肺癌。Ganetespib是一种强效热休克蛋白90抑制剂，可阻断多种致癌途径，从而产生抗肿瘤活性。Pillai等人对ganetespib联合多西他赛用作二线治疗晚期肺腺癌的疗效进行评估。

本研究是一项国际性的III期临床试验，招募了IIIB期或IV期的6个月前确诊的肺腺癌患者，且既往采用过一次系统治疗。将患者随机（1：1）分至ganetespib联合多西他赛组（ganetespib：150 mg/m2，第1天和第15天；多西他赛：75 mg/m2，每个疗程的第1天，每疗程21天）或多西他赛组（仅用多西他赛）。主要结点是总体存活期（OS）。

共招募了677位患者，355位被分至联合组、337位被分至多西他赛组。由于一项计划中的中期分析无效，该试验被提前终止。联合组的中位OS时间为10.9个月，而多西他赛组的为10.5个月（风险比[HR] 1.11，95% CI 0.899-1.372，p=0.329）。联合组和多西他赛组的中位无进展存活期（PFS）分别是4.2个月和4.3个月（HR 1.16，95% CI 0.96-1.403，p=0.119）。在多西他赛的基础上额外予以ganetespib治疗并不能改善任何次要终点的预后，包括乳酸脱氢酶升高或EGFR和ALK野生型人群的存活率。两组最常见的3-4级不良事件都是中性粒细胞减少症（联合组30.9%，多西他赛组25%）。

综上所述，在多西他赛中加入ganetespib并不能提高晚期肺腺癌患者的存活率。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=12f4184803fa

JCO：75万人大型前瞻性队列研究发现，锻炼可降低七种癌症风险！

合理的锻炼可增强体质、改善情绪、降低炎症，并有助于预防心血管疾病和糖尿病。近日，一项涉及75万名成年人的汇总性研究发现，合理的锻炼可降低7种癌症的发生风险。这项研究由美国国家癌症研究所、美国癌症协会和哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院联合完成，并发表于近日的《Journal of Clinical Oncology》上。

早前已有研究发现，体育锻炼与多种癌症的患病风险较低相关。如2016年的一项涉及144万人的大型研究发现，较高水平的体育锻炼可降低13种癌症的患病风险。但尚不清楚这种关系的具体形式，以及是否与运动指南建议的活动量相关。

根据2018年11月发布的新版运动指南建议，对于成年人，每周至少进行2.5-5小时的中等强度有氧运动或1.25-2.5小时的剧烈有氧运动，或者二者的有效组合。中等强度的活动，比如快步走，可以使每分钟消耗的能量比安静时多3-6倍(3-6 MET)。而剧烈有氧运动可使每分钟消耗的能量达到安静时6倍以(6MET)上。(MET，metabolic equivalent，代谢当量，指维持静息代谢所需要的耗氧量。)

该研究中，研究人员汇总了9个前瞻性队列研究的数据，这些数据包括了所观察人群的活动量和癌症发生率。前期的研究已发现，15种癌症风险降低与体育锻炼有关，因此，该研究重点关注这15种癌症。

通过对体育锻炼与15种癌症发生率之间关系的分析，研究人员发现，每周活动量在运动指南建议范围内(每周7.5-15 MET小时)的人群，与7种癌症较低的风险相关，随着MET小时的增加，风险也随之降低：

结肠癌(男性)的风险(7.5 MET 小时/周降低8％；15MET小时 /周降低14％)；

乳腺癌风险降低6％-10％；

子宫内膜癌风险降低10％- 18％；

肾癌风险降低11％-17％；

骨髓瘤风险降低14％-19％；

肝癌风险降低18％-27％；

非霍奇金淋巴瘤(女性)风险降低11％-18％。

几十年来，人们就已经知道锻炼与患癌风险降低有关，但与活动量的关系尚不明确。在进行第二版的运动指南制定时，一个咨询委员会综合了四十多个系统评价和元分析，但由于所汇集研究的方法学的多样性，最终得出无法评估不同活动量与相应效果的结论。而该研究采用了一种综合的依据运动强度的活动量指标， 对九个前瞻性队列研究的数据的分析发现，在运动指南建议的范围内，7种癌症风险降低与锻炼显着相关，而更高的运动量是否降低患癌风险则与癌症类型有关。

不过，该研究也有一些局限性：即使包含了75万名参与者数据，某些癌症类型的患者人数还很有限；参与者主要是白人；测量了详细活动数据的人数有限；活动量数据源于参与者的自我报告。

尽管如此，这些研究结果为也新的运动指南的制定提供了有力的数据支撑，并为美国癌症协会、世界癌症研究基金会、国际癌症研究机构和美国运动医学院所提供了参考。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=ccf918542e78

J Clin Oncol：III期试验：培美曲塞联合贝伐单抗作为NSCLC患者的维持疗法的有效性和安全性

既往研究表明非小细胞肺癌（NSCLC）患者可从维持治疗中获益。COMPASS试验评估了贝伐单抗联合或不联合培美曲塞作为卡铂+培美曲塞和贝伐单抗诱导化疗后的维持治疗的有效性和安全性。

COMPASS试验招募明确无EGFR 19缺失或L858R突变的未治疗过的晚期非鳞状NSCLC患者，予以卡铂、培美曲塞（500mg/m2）和贝伐单抗（15mg/kg）作为一线治疗，每3周用药一次，共4个疗程。在诱导治疗过程中无病情进展的患者被1：1随机分至培美曲塞（500mg/m2）+贝伐单抗（15mg/kg）组或贝伐单抗（15mg/kg）组，3周用药一次，直到病情进展或出现不可耐受的毒性。主要结点是总体存活率。

2010年9月-2015年9月，共907位患者接受诱导治疗。其中599位被随机分至两组维持治疗：298位接受联合治疗，301位接受贝伐单抗治疗。联合组和贝伐单抗组的中位总体存活期分别为23.3个月和19.6个月（风险比[HR] 0.87，95% CI 0.73-1.05，p=0.069）。在野生型EGFR亚组中，OS HR为0.82（95% CI 0.57-0.79，p<0.001）。安全性结果与既往报道一致。

根据主要结点OS，未观察到具有统计学意义的差异；但采用培美曲塞联合贝伐单抗维持治疗的总患者人群的PFS和野生型EGFR患者的OS均获得了延长。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=ca92185e013a

J Clin Oncol：III期试验：Ipilimumab辅助疗法与大剂量干扰素α-2b用于高风险黑色素瘤的优劣对比

III期辅助试验已经报道了高剂量干扰素α (HDI)和ipilimumab 10mg/kg (ipi10)对无复发存活期(RFS)和总存活率(OS)方面的显着益处。E1609评估了ipilimumab剂量在3 mg/kg (ipi3)和ipi10时与HDI相比的安全性和有效性。

E1609是一项III期的临床试验，招募了已手术切除的皮肤黑色素瘤患者（IIIB、IIIC、M1a或M1b期）。主要评估指标是OS和PFS。

2011年5月-2014年8月，共招募了1670位成人患者，按1：1：1随机分至ipi3组（523人）、HDI组（636人）或ipi10组（511人）。ipi3组、HDI组和ipi10组治疗相关的3级及以上的副作用事件发生率分别为37%、79%和58%，导致治疗中止的副作用的发生率分别为35%、20%和54%。将ipi3与HDI对比发现，ipi3组的OS有显着性差异（风险比[HR] 0.78，95% CI 0.61-0.99，p=0.044；PFS：HR 0.85，99.4% CI 0.66-1.09，p=0.065）。ipi10与HDI对比时，ipi10组的疗效无显着差异。黑色素瘤复发后的补救模式显示，与ipi3和ipi10相比，在HDI组中，采用ipilimumab和ipilimumab/抗PD-1的比例明显更高（p≤0.001）。

与HDI相比，ipi3辅助治疗有利于生存；在黑色素瘤辅助治疗方面，E1609首次证明了与主动控制方案相比，OS有显着改善。目前批准的辅助ipilimumab剂量(ipi10)毒性更大，且疗效也不如HDI。

https：//www.medsci.cn/article/show_article.do？id=43a9185e0237

J Clin Oncol：鲁索替尼治疗有无CSF3R突变的CNL或aCML患者的疗效和安全性

集落刺激因子-3受体(CSF3R)-T618I是慢性中性粒细胞白血病(CNL)和非典型性慢性髓系白血病(aCML)的一种复发性激活突变，导致JAK-STAT信号通路组成性激活。现研究人员尝试在不考虑CSF3R突变状态的情况下评估JAK1/2抑制剂鲁索替尼用于CNL和aCML患者中的安全性和有效性。

本研究是一项II期的试验，招募了44位患者，包括21位CNL和23位aCML。主要结点是持续治疗6个疗程（每疗程28天）后的总体血液学缓解率（ORR，包括部分缓解[PR]和完全缓解[CR]）。

招募的前25位患者的ORR为32%（8例PR[7例CNL和1例aCML]）。在44位患者的队列中，35%的患者获得缓解（11例PR[9例CNL和2例aCML]和4例CR[CNL]），50%的患者携带致癌性CSF3R突变。与获得PR和无缓解组相比，CR组患者的6个疗程后CSF3R-T618I的平均绝对等位基因减量最大。最常见的死亡原因是疾病进展。3级及以上的贫血和血小板减少分别见于34%和14%的患者。无鲁索替尼相关的重度副作用事件。

本研究表明鲁索替尼用于CNL和aCML患者的耐受性良好，预计缓解率为32%。携带CSF3R-T618I的CNL患者对鲁索替尼治疗的反应性最佳。