Nat Commun 浙江大学医学院尚敏/傅国胜/钱俊斌/马博轩团队发现运动通过组蛋白乳酸化修复脓毒症心肌损伤

脓毒症诱发的心肌病(SICM)是重症监护室患者死亡的主要原因之一，高达60%的脓毒症患者会出现心脏功能障碍，死亡率较无心脏损伤患者高出三倍。尽管规律运动被证实对心血管健康有益，但其中的免疫代谢调控机制一直未被完全阐明。

2025年12月15日，浙江大学医学院尚敏、傅国胜、钱俊斌、马博轩团队在国际权威期刊Nature Communications在线发表题为“Exercise-induced histone lactylation in monocyte-derived macrophages restores cardiac immune homeostasis and function in sepsis-induced cardiomyopathy”的研究论文。该研究首次揭示运动通过重编程单核细胞代谢、促进组蛋白乳酸化，调控巨噬细胞功能转换，进而修复脓毒症所致心肌损伤的全新机制，为脓毒症心肌损伤及相关心血管疾病的治疗提供了创新性策略。 

文章要点

(1) 规律运动显著改善SICM心脏功能。小鼠经3个月自发跑台训练后，接受LPS诱导建立SICM模型。结果显示，运动组小鼠体温下降和体重丢失显著减轻，左心室射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)分别提升21%和34%，心肌细胞凋亡与氧化损伤明显减少。 

(2) 单核巨噬细胞是运动护心的关键载体。通过氯膦酸脂质体depletion实验证实，单核巨噬细胞的存在是运动发挥心脏保护作用的前提。缺失该细胞群后，运动带来的抗凋亡、抗损伤效应完全消失，表明其是运动调控心脏免疫的核心靶点。 

(3) 运动诱导“双功能”巨噬细胞亚群。单细胞RNA测序揭示，运动促使脓毒症心脏中出现独特的iNOS⁺Arg1⁺单核细胞衍生巨噬细胞亚群。该亚群同时表达促炎和修复基因，早期参与清除组织碎片，后期加速向Arg1⁺修复型巨噬细胞转化，快速恢复心脏免疫稳态。 

(4) 组蛋白H3K18乳酸化是核心调控机制。运动增强单核细胞糖酵解水平，导致乳酸积累并触发组蛋白赖氨酸乳酸化(Kla)，其中H3K18位点乳酸化(H3K18la)是关键修饰。机制上，p300作为乳酸转移酶、HDAC2作为去乳酸化酶，共同调控H3K18la水平，直接促进修复基因Arg1的转录激活。 

(5) 跨物种保守性与临床转化潜力。人类样本验证显示，规律运动人群的单核细胞中Pan Kla和H3K18la水平显著高于久坐人群；脓毒症患者单核细胞糖酵解活性异常升高。更重要的是，输注乳酸预处理的单核细胞，可模拟运动的心脏保护效应，显著改善SICM小鼠的心脏功能。 

基于上述机制发现，研究团队成功开发出两种具有重要临床转化价值的策略。一方面，通过体外乳酸预处理单核细胞，可模拟运动诱导的组蛋白乳酸化效应，将这些“乳酸驯化”后的单核细胞回输到脓毒症小鼠体内，能够显著改善心脏功能、减少心肌损伤，其保护效果与规律运动不相上下。另一方面，靶向调控组蛋白乳酸化相关分子为药物研发提供了新靶点，通过激活p300或抑制HDAC2，可人为增强单核细胞H3K18la水平，为无法坚持规律运动的患者提供替代治疗方案。本文结合单细胞转录组测序、CUT&TAG等多组学技术解析了运动习惯通过重编程单核巨噬细胞代谢方式，提高糖酵解水平、促进H3K18位点组蛋白乳酰化水平，重构心脏免疫稳态、进而保护心脏功能的作用、分子机制及临床应用前景。 

济宁医学院校聘副教授孙硕博士、课题组毕业博士生浙江大学医学院附属邵逸夫医院来超杰医师为该研究的共同第一作者，浙江大学尚敏研究员、傅国胜教授、钱俊斌研究员与马博轩研究员为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、山东省自然科学基金等资助。本研究还得到了中山大学王兴武课题组的支持与帮助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-67443-8