Blood：科学家识别出治疗成人血液癌症的新型基因靶点

成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是一种侵袭性的T细胞恶性肿瘤，在目前疗法的治疗下，患者的预后往往不佳。近日，一篇发表在国际杂志Blood上题为“Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in adult T-cell leukemia/lymphoma”的研究报告中，来自北海道大学等机构的科学家们通过研究利用当前药物治疗恶性成人白血病时识别出了一种新型的治疗靶点。

科学家识别出治疗成人血液癌症的新型基因靶点。

图片来源：Takashi Ishio, et al. Blood

ATLL是一种与病毒感染相关的恶性血液癌症，当前可用的化疗手段并不能有效治疗这种疾病，而且患者的长期生存率也仅有20%，如今科学家们进行了大量研究来探索疾病发生过程所涉及的分子通路以及基因突变，但这些因素在不同患者之间是不同的，这或许就使得开发新型疗法变得非常困难。

这篇研究报告中，研究者Masao Nakagawa及其同事利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对多种ATLL细胞系进行操作失活了数千个基因的表达，旨在阐明能被杀灭ATLL细胞的药物所靶向作用的基因和通路，这一过程帮助研究人员识别出了1278个基因，其对于ATLL细胞的生存和增殖非常必要，随后研究人员进一步分析锁定了其中9个基因病进行了更为详细的调查。

在这些基因中，有一个基因被证明非常有希望成为药物的靶点，即CDK6基因，其能编码激活细胞增殖的特殊酶类，研究者发现，利用当前用于治疗乳腺癌的药物帕博西尼(palbociclib)来失活这种酶类或许能阻断某些（并非所有）受检测的ATLL细胞系的细胞分裂并引发细胞死亡。对药物产生耐受性的细胞系或许存在TP53基因的突变，该基因在正常情况下会抑制肿瘤的生长和发生，当联合使用帕博西尼和突变TP53的激活剂（当前用于治疗骨髓增生异常综合症的药物）时或许就会引发这些细胞死亡。

重要的是，研究人员还发现，将药物帕博西尼与依维莫司(everolimus，用于治疗肾脏和乳腺癌)联合使用或许就能杀灭包括TP53突变在内的ATLL细胞；当在移植了ATLL肿瘤的小鼠机体中进行测试时，这种药物组合或能明显减少肿瘤的生长，且副作用较小；依维莫司能抑制蛋白复合体mTORC1的功能，该蛋白主要参与了维持细胞生长和增殖的蛋白质的合成。

图片来源：https://ashpublications.org/blood/article-abstract/139/10/1541/482776/Genome-wide-CRISPR-screen-identifies-CDK6-as-a?redirectedFrom=fulltext

研究者Nakagawa说道，本文研究结果表明，CDK6或许是一种有望治疗ATLL的非常有吸引力的靶点，在一些ATLL细胞系中，TP53功能的缺失或许会导致细胞对CDK6抑制剂—帕博西尼产生一定的耐受性，鉴于这一发现，未来研究中，研究人员将会在帕博西尼治疗ATLL的临床试验中阐明TP53所扮演的关键角色。

综上，本文研究结果中，研究人员定义了CDK6或许能作为ATLL的新型治疗性靶点，同时还支持了进一步评估帕博西尼联合mTORC1抑制剂在治疗顽固性肿瘤中的治疗效应。

原始出处：

Takashi Ishio,Sarvesh Kumar,Joji Shimono, et al. Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in adult T-cell leukemia/lymphoma, Blood (2021). DOI: 10.1182/blood.2021012734