盘点：NEJM 20年9月原始研究第四期汇总

【1】Sotorasib治疗KRAS突变晚期实体瘤效果显著

DOI: 10.1056/NEJMoa1917239

目前尚无获批的KRAS突变肿瘤治疗方案，统计发现，13%的非小细胞肺癌(NSCLC)和1-3%的结直肠癌和其他癌症患者存在KRASG12C突变。近日研究人员评估了选择性，不可逆地靶向KRASG12C抑制剂 Sotorasib的疗效。共129例患者参与研究，其中非小细胞肺癌59例，结直肠癌42例，其他肿瘤28例，先前平均接受了3种疗法。研究中未观察到剂量限制毒性或治疗相关死亡。共有73例患者（56.6%)发生治疗相关不良事件，15例患者(11.6%）发生3级或4级事件。在NSCLC亚组中，32.2%（19例)有明确的客观治疗反应(完全或部分反应)，88.1%(52例)患者的疾病得到控制(客观反应或疾病稳定)，中位无进展生存期为6.3个月。在结直肠癌亚组中，7.1%（3例)有治疗反应，73.8%(31例)患者的疾病得到控制；中位无进展生存期为4.0个月。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者也观察到了相应的治疗反应。研究认为，对于KRAS p.G12C突变的晚期实体肿瘤患者，Sotorasib显示出良好治疗效果。

【2】Avelumab用于晚期尿路上皮癌患者化疗后的维持治疗

DOI: 10.1056/NEJMoa2002788

铂化疗是治疗晚期尿路上皮癌的一线方案，但因耐药性，临床上铂化疗的治疗效果有限。在这项III期临床试验中，不能切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者参与，患者在接受一线化疗后无病情进展，在支持性护理基础上，随机接受Avelumab或安慰剂。研究的主要终点是总生存率，依据PD-L1状态分层。700名患者参与研究，与对照组相比，Avelumab治疗可显著延长患者总生存期。Avelumab组1年总生存率为71.3%，对照组为58.4%。Avelumab可显著延长PD-L1阳性人群的总生存期，在PD-L1阳性患者中，avelumab组和对照组1年总生存率分别为79.1%和60.4%。在总体人群中，avelumab组和对照组的中位无进展生存期分别为3.7个月和2.0个月，在PD-L1阳性人群中，中位无进展生存期分别为5.7个月和2.1个月。avelumab组和对照组任何原因的不良事件发生率分别为98.0%和77.7%；3级及以上不良事件的发生率分别为47.4%和25.2%。研究认为，对于晚期尿路上皮癌患者，在铂化疗后接受avelumab维持治疗可显著延长患者的总生存期。

【3】小剂量锌剂治疗儿童腹泻的随机多中心试验

DOI: 10.1056/NEJMoa1915905

世界卫生组织建议给急性腹泻患儿每日使用20 mg锌剂，持续用药10~14天；在之前的试验中，这一剂量减少了腹泻，但增加了呕吐。研究人员将印度和坦桑尼亚4500名6~59个月龄的急性腹泻患儿随机分组，两组分别接受5 mg、10 mg或20 mg的硫酸锌治疗，持续用药14天。三项主要结局包括腹泻持续时间超过5天和排便次数，以及锌剂用药后30分钟内发生呕吐。结果显示，在20 mg组、10 mg组和5 mg组中，腹泻超过5天的患儿百分比分别为6.5%、7.7%和7.2%。20 mg组和10 mg组之间的差异为1.2个百分点，20 mg组和5 mg组之间的差异为0.7个百分点，这两项差异均低于4个百分点的非劣效性界值。在20 mg组、10 mg组和5 mg组中，发生腹泻的平均排便次数分别为10.7次、10.9次和10.8次。20 mg组和10 mg组之间的差异为0.3次排便，20 mg组和5 mg组之间的差异为0.1次排便，这两项差异均低于非劣效性界值（2次排便）。在20 mg、10 mg和5 mg组中，分别19.3%、15.6%和13.7%的患者在给药后30分钟内发生呕吐；10 mg组的呕吐风险显著低于20 mg组，5 mg组的呕吐风险也显著低于20 mg组。较小的剂量还与给药后30分钟之后较少的呕吐次数相关。表明当用于治疗儿童腹泻时，较小剂量锌剂的疗效不劣于20 mg标准剂量，并且与较少的呕吐相关。

【4】通过反义抑制前激肽释放酶控制遗传性血管性水肿

DOI: 10.1056/NEJMoa1915035

遗传性血管性水肿的典型表现是反复发生不可预测且可能危及生命的皮下和黏膜肿胀发作。IONIS-PKK-LRx是一种配体结合型反义寡核苷酸，其设计目标是在受体介导下向肝细胞递送。在一项同情用药的先导性研究中，两例缓激肽介导的重度血管性水肿患者首先接受了为期12~16周的非结合型原型药物IONIS-PKKRx每周皮下注射给药，之后接受了为期7~8个月的IONIS-PKK-LRx给药（每3~4周给药1次，每次80 mg）。治疗伴有血管性水肿发作率降低。