急性肺炎新疗法，最新Nature Biotechnology！

细菌性肺炎是一项主要的全球健康负担，与高发病率和死亡率有关。它被定义为肺实质和肺泡间隙的严重炎症，由细菌病原体与宿主免疫防御复杂地相互作用引发3。目前细菌性肺炎的一线治疗主要依赖经验性抗生素。虽然这些药物对易感细菌仍然有效，但它们的临床疗效逐渐被越来越多的耐多药(MDR)细菌所削弱，目前超过25%的肺炎与耐多药细菌有关。这种不断升级的炎症循环加速了疾病的进展，给治疗干预带来了巨大的障碍。因此，迫切需要开发能够同时根除耐多药细菌和减轻炎症引起的肺损伤的创新治疗策略。

在这项研究中，美国纽约西奈山伊坎医学院董一洲团队通过将抗菌肽（AMPs）转化为肽体形式并与片段结晶结构域融合，激活感染反应。此外，通过抗炎脂质纳米颗粒传递其mRNA构建体，从而增强AMP在肺部的性能，在减轻炎症的同时根除了代表性的耐多药细菌。相关工作以“Antimicrobial peptide delivery to lung as peptibody mRNA in anti-inflammatory lipids treats multidrug-resistant bacterial pneumonia”为题发表在Nature Biotechnology。

【文章要点】

一、mRNA编码PBs的设计与构建

作者了一种新的抗菌肽(AMP)治疗策略，旨在提高对耐多药(MDR)细菌的消除能力。作者将AMP与Fc片段融合，形成"肽体"(PB)结构。Fc片段可以与免疫细胞上的Fc受体(FcR)结合，激活吞噬作用和抗体依赖的细胞毒性，增强对细菌的清除。此外，作者在AMP的N端融合天然抗菌肽家族cathelicidin的信号肽和cathelin结构域。此结构在感染部位能被免疫细胞分泌的物质切割，释放出活性AMP，激发两种抗菌机制。通过实验验证，这些PB构建物在体外显示出对耐药大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的广泛抗菌活性。此外，PB能够特异性结合细菌表面，并增细胞(如肺泡巨噬细胞)对细菌的吞噬和杀伤能力。与单纯AMP相比，PB更有效地消除了细菌内部细菌，这可能是由于FcR介导的吞噬和溶酶体融合增强了细菌的降解。在缺失FcR的巨噬细胞中，PB的抗菌作用明显降低，进一步证实了这一机制。总之，该研究设计了一种新型的AMP融合蛋白，能够同时发挥AMP直接杀伤细菌和激活免疫细胞的双重作用，从而提高对耐药细菌的清除效果。

图1 mRNA编码PBs的设计与构建

二、TS41S LNP PB9 mRNA对急性肺炎模型的治疗作用

作者进一步评估了TS41S脂质纳米颗粒(LNP)包裹的PB9 mRNA在MDR细菌肺炎小鼠模型中的治疗效果。在慢性肺炎小鼠模型中，TS41S LNP PB9 mRNA显著降低了肺部金黄色葡萄球菌和金葡菌/铜绿假单胞菌的细菌负荷，优于阳性对照环丙沙星和LL37 mRNA。在急性金黄色葡萄球菌肺炎模型中，TS41S LNP PB9 mRNA治疗组小鼠体重下降最小，生存率最高(80%)，同时大幅降低了肺部和血液中的细菌数量。在金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌联合感染的急性重症模型中，TS41S LNP PB9 mRNA也能有效预防体重下降，大幅延长小鼠生存期，并显著降低肺部细菌负荷。组织学分析显示，TS41S LNP PB9 mRNA治疗可以显著减轻肺部炎症细胞浸润，维持肺泡结构，实现对肺炎的有效控制。进一步体外实验证实，TS41S LNP可以有效转染人肺组织细胞，PB9能与人源吞噬细胞协同增强对金葡菌和铜绿假单胞菌的杀灭。同时，TS41S LNP还具有更好的抗氧化保护作用。综上所述，TS41S LNP包裹的PB9 mRNA展现出了优异的治疗效果，不仅能有效清除MDR细菌感染，还能增强宿主免疫功能，为开发新型抗菌治疗提供了有价值的候选方案。这些发现进一步验证了该策略的临床转化潜力。

图2 TS41S LNP PB9 mRNA对急性肺炎模型的治疗作用

三、雾化TS41S LNP-NanoLuc (NLuc) mRNA用于吸入递送

为了增强不同PBs的可控表达，未来可以探索几种策略。LNP系统的优化——通过调节脂质组成或靶向配体的表面修饰——可能实现全身给药和器官特异性靶向，从而扩大其治疗肺外部位耐多药细菌感染的潜力初步的生物分布。作者通过对mRNA进行雾化，探究了其吸入途径给药的有效性。研究表明，目前配方的吸入给药是可行的，mRNA均匀分布在肺部，而且没有泄露。然而，需要进一步的全面开发工作来提高其临床转化的稳定性和效率。总的来说，这个TS41S LNP PB9 mRNA平台为解决耐多药细菌性肺炎治疗的挑战提供了一个有希望的治疗方法。

图3 雾化TS41S LNP-NanoLuc (NLuc) mRNA用于吸入递送

【结论与展望】

总之，作者将成熟的AMP与Fc和cathelin结构域融合，构建了PB构建体，将AMP的直接抗菌活性与Fcr介导的先天免疫结合起来，治疗耐多药细菌性肺炎。作者进一步使用清除ROS的TS LNPs在肺中传递PB编码mRNA，使PB在肺中有效表达，同时抑制肺炎微环境中的过度炎症。该策略将物质介导的抗炎作用与基于mRNA的PB9原位生产结合起来，在治疗细菌性肺炎时实现炎症控制和细菌清除的同时进行。相比之下，直接给药重组PB9只具有抗菌活性，缺乏额外的抗炎作用。在临床环境中，这种表达模式与传统抗生素相比，使用更少的药物可以促进持久的疗效。综上所述，这些特征凸显了TS41S LNP PB9 mRNA平台的应用潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02928-x