从CheckMate-227研究6年随访数据更新 看免疫联合化疗治疗NSCLC的长期生存
2023年WCLC会议上，CheckMate-227研究公布了6年随访数据，晚期NSCLC免疫治疗的生存随访又往前迈了一步。（此前已在2022年ASCO上公布了5年随访数据）
CheckMate-227研究是纳武利尤单抗（Nivo）联合伊匹木单抗（Ipi）一线治疗晚期NSCLC的研究。研究设计较为复杂，前后改动较多，可概括为两个部分：几经坎坷和逆境求生。
几经坎坷
CheckMate-227作为双免联合重要的III期研究，却不像Keynote系列一帆风顺，甚至用几经坎坷来形容，光研究方案就修改了2次。CheckMate-227研究第一例患者入组是2015年，彼时Checkmate-017和Checkmate-057研究已经证明了Nivolumab在NSCLC二线治疗的成功，而一线治疗的Checkmate-026研究正如火如荼开展中。因此CheckMate-227研究信心满满。
怎料一线单药的Checkmate-026研究和Keynote-024研究公布结果后，O药在天王山之战中败北。这一结果也影响到正在进行的CheckMate-227研究，研究中途不得不修改了方案。
逆境求生
在研究方案修改中引入了CheckMate-227 Part 2:在不限制PD-L1表达水平的人群中，对比Nivo+Chemo vs Chemo。而原CheckMate-227方案变成Part 1，也就是下图。
同时对Part 1进行修改：Part 1A的主要研究终点由PFS和OS双终点，改为OS单终点。且受到天王山之站的冲击，在PD L1≥ 1%人群Nivo单药一组基本放弃，主要希望寄托在对比Nivo+Ipilimumab VS Chemo的OS。
而Part 1B的主要研究终点由PFS和OS双终点，改为PFS单终点，希望寄托在PD-L1阴性人群中对比Nivo+Chemo vs Chemo 的PFS。同时，也均在α值得分配上做了修改，并在探索终点引入TMB作为生物标志物。
PD-L1＜1%人群获益显著
双免联合6年OS率达16%
本次WCLC上公布的更新结果显示，在PD-L1≥1% 人群中，Nivo+Ipi 6年生存率22%，Nivo单药组为15%，化疗组为13%[1]。
而在PD-L1＜1%人群中，Nivo+Ipi 6年生存率16%，Nivo单药组为10%，化疗组为5%。
因此，从6年生存数据上看，与之前结论一样，PD-L1＜1%患者或更能从Nivo+Ipi双免治疗中获益。
达到ORR患者预后更好
从OS与缓解情况可以看出，达到CR和PR的患者更能从免疫治疗中获得长生存。
且缓解深度越深预后越好，同样达到PR，肿瘤退缩50%-80%这部分患者Nivo+Ipi的6年生存率为50%，而肿瘤退缩在30%-50%这部分患者的6年生存率为仅为19%[1]。在Nivo单药和化疗组也观察到同样趋势。
中国的长生存数据带来更优选择
除了K药和O药公布过长期随访数据，中国原研PD-1也有长生存，且或许更加优秀。
CameL研究分别是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的III期研究。2023年1月，CameL研究在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗组中位总生存期（mOS）达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72, 0.57–0.92, P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗组中位无进展总生存期（mPFS）达11.0个月，与对照组(6.5个月)相比，延长了近1倍[2]。
与CheckMate-227研究相似，CameL研究在附表中也分析了PD-L1≥1%和PD-L1＜1%的生存数据[2]，在PD-L1＜1%人群的mOS为19.0个月（高于CheckMate-227研究Nivo+Ipi的17.1个月）, 在PD-L1≥1%人群的mOS为31.5个月（高于CheckMate-227研究Nivo+Ipi的17.4个月），而在PD-L1≥50%人群的mOS还未达到。
更为重要的，卡瑞利珠单抗联合化疗组4年的OS率高达37.2%（对比化疗组25.6%），这意味着卡瑞利珠单抗让超过1/3的患者生存期突破4年。同时值得强调的是，数据显示3年的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗的给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现[2]。在这样的数据下，有理由相信更多患者的生存期将突破5年，达到临床治愈。而其它国产PD-1诸如替雷利珠单抗、信地利单抗、特瑞普利目前未公布4年长生存数据。
2022ELCC大会上，公布了CameL-sq研究3年随访数据。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组相比，mOS延长了接近1年（27.4个月对15.5个月），死亡风险显著降低43%（HR=0.57, 0.44-0.74, P＜0.0001）。同时，卡瑞利珠单抗联合化疗组3年的OS率高达42.8%，体现了强效PD-1的长拖尾效应，让更多鳞癌患者获得长生存[3]。
总结
晚期NSCLC领域众多一线免疫联合化疗研究取得阳性结果，但不是所有PD-1/PD-L1都能给肺癌患者带来长期生存获益。
K药Keynote-189和Keynote-407已公布5年长生存数据，CheckMate-227研究已更新6年随访数据。而卡瑞利珠单抗是唯一公布4年长生存数据的国产PD-1，数据不输进口PD-1，4年OS率高达37.2%。
患者的总生存期(OS)延长，是评价抗肿瘤药物临床价值的金标准。PFS获益只是万里长征的第一步，我们还要拿到OS获益的证据，让免疫治疗给更多患者带来长生存的希望。
[1] 2023WCLC.OA14.03
[2] Zhou C et al. J Thorac Oncol 2023 May;18(5)
[3] Zhou C, et al. 2021ELCC. Abstract 96O