NEJM Evid：奥替康唑治疗复发性外阴阴道念珠菌病的疗效和安全性（CL-011和CL-012试验）

复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)是指妇女患单纯性念珠菌外阴阴道炎经治疗后，临床症状和体征消失真菌学检查阴性后又出现症状，经真菌学检查又为阳性，可称为念珠菌外阴阴道炎复发如1年内发作4次或以上，则称复发性外阴阴道念珠菌病。复发性外阴阴道念珠菌病与单纯性外阴阴道念珠菌病基本相似。健康妇女中复发性外阴阴道念珠菌病的发生率为15%左右，2001年美国国际妇产科感染疾病会议资料表明复发率为5%～20%。

在全球范围内，大约 75% 的女性一生中至少发生一次外阴阴道念珠菌病 (VVC；也称为念珠菌病)。在患有 VVC 的女性中，5% 至 9% 会成为复发性 VVC (RVVC)，RVVC定义为 12 个月内出现三个或更多症状。VVC 引起外阴阴道瘙痒、刺激、灼热、酸痛、开裂、发红、阴道分泌物和性交困难。虽然 VVC 很容易治疗，但 RVVC 被认为是一种更有效的治疗方法。严重的临床状况，因为它有复发的倾向和对治疗的难治性。其发病机制仍然知之甚少，具有潜在的遗传易感性和环境触发因素。 RVVC 与 VVC 一样，通常由白色念珠菌引起； 然而，近年来，不太常见、更难治疗的念珠菌菌株（例如光滑念珠菌）变得越来越普遍。RVVC 也有重大的社会心理和经济负担。

复发性外阴阴道念珠菌病 (RVVC) 的管理是一项尚未在美国获得批准的临床挑战。 奥替康唑是一种新型口服选择性真菌 CYP51 抑制剂，旨在治疗 RVVC 且无脱靶毒性。 VIOLET 包括两项全球、3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（CL-011 和 CL-012）。 主要目标是评估 48 周内奥替康唑的疗效。关键的次要目标是评估首次复发的时间、安全性和患者报告的结果。

奥替康唑（以前的 VT-1161；Mycovia Pharmaceuticals, Inc., Durham, NC）是一种新型真菌 CYP51 靶向药物，旨在最大限度地减少其他抗真菌药物的安全问题和疗效限制。 20,21 奥替康唑已显示出对唑类的有效活性 抗性白色念珠菌和非白色念珠菌。 与 RVVC 越来越相关的白色念珠菌物种（例如光滑念珠菌和克氏念珠菌）

我们报告了奥替康唑口服胶囊治疗 RVVC 的两项全球、3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（CL-011 [NCT03562156] 和 CL-012 [NCT03561701]）。 主要目的是评估奥替康唑治疗 RVVC 48 周的疗效。 次要目标是评估奥替康唑的安全性和耐受性以及在此期间对生活质量的影响。 试验在三大洲进行，以确认结果的一致性。两项研究设计相同。

研究方法

这些试验招募了总体健康的初潮后非孕妇和 12 岁或以上的女孩。匈牙利、罗马尼亚、乌克兰和捷克共和国的当地法规和规则将入学限制为 18 岁或以上的女性。参与者必须有记录的 RVVC 病史，定义为在过去 12 个月内发生过 3 次或更多次 VVC 发作，包括筛查发作，并且出现急性 VVC 且外阴阴道体征（红斑、水肿和/或表皮脱落）最少) 和症状（瘙痒、灼热和/或刺激）评分为 3 或更高。对下列外阴阴道体征和症状中的每一个进行评分，并且使用以下量表将各个得分合并为最高分 18：0，无（完全没有任何体征或症状）； 1、轻度（轻微）； 2、中度（肯定存在）； 3，严重（显着，强烈）。在筛选时，需要包含菌丝、假菌丝和/或酵母细胞的阳性氢氧化钾 (KOH) 湿涂片制剂（或革兰氏染色）。

在筛选时，所有出现 VVC 的合格参与者都被纳入并接受了三剂 150 mg 口服氟康唑的连续剂量治疗（即每 72 小时一剂；2 周诱导期）。基线（维持期第 1 天）体征和症状消退（评分 <3）的参与者以 2:1 的比例随机分配，每天口服 150 mg 奥替康唑，持续 7 天，然后每周口服 150 mg 奥替康唑，持续 11 周 24 或匹配安慰剂 12 周。然后两组均在不治疗的情况下随访 36 周，共 48 周。

参与者和试验人员，包括试验调查人员及其工作人员、申办者临床工作人员、临床试验监督员和试验项目团队，在试验完成之前保持盲态。安慰剂和奥替康唑胶囊的外观和味道相同，以确保致盲。

主要疗效终点是意向治疗 (ITT) 人群中从基线到第 48 周发生一次或多次培养验证 VVC 发作的参与者的平均百分比，包括所有随机分配的参与者 (N=652；奥替康唑：217 CL-011 和 CL-012 中的 218 例；安慰剂：CL-011 中的 109 例和 CL-012 中的 108 例）。维持期 VVC 发作定义为念珠菌属培养阳性，临床体征和症状评分为 3 分或更高。还对修改后的 ITT (mITT) 和符合方案 (PP) 人群进行了分析。 mITT 人群包括所有随机分配的参与者，筛查时 KOH 或革兰氏染色阳性且念珠菌培养阳性，随机分配时培养阴性（N=304；奥特康唑：CL-011 中 98 人，CL-012 中 98 人；安慰剂：52 CL-011 和 CL-012 中的 56）。 PP 人群包括所有随机分配的参与者，他们没有偏离纳入/排除标准，在每日给药阶段的依从性为 80% 或以上，在每周给药阶段的依从性为 50% 或以上，在可接受的范围内完成了第 48 周的访问窗口（±14 天），并且没有严重的方案违规（N=486；奥替康唑：CL-011 中 156 人，CL-012 中 168 人；安慰剂：CL-011 中 80 人，CL-012 中 82 人）。

关键的次要终点是 VVC 发作第一次复发的时间、维持期一个或多个念珠菌培养阳性的参与者的平均百分比、到第 24 周文化验证复发的平均百分比、36 项简短调查的变化（ SF-36) 心理成分评分 (MCS)，以及从筛选到第 48 周 SF-36 总分的变化。

结果

两项试验的基线人口统计数据相似（表 1）。 共筛选了 1087 名参与者，其中 656 人入组（图 1）。 其中，326 个在 CL-011（北美、日本和欧洲的 97 个中心；2018 年 8 月至 2020 年 10 月），330 个在 CL-012（北美和欧洲的 84 个中心；2018 年 10 月至 2020 年 10 月）。 试验人群广泛代表了典型的 RVVC 患者人群。

CL-011 试验中 9.6% 的访视和 CL-012 试验中 10.1% 的访视被估算。 总体而言，CL-011 试验中 17.2% 的参与者和 CL-012 试验中 17.8% 的参与者进行了估算访问。

主要和关键次要终点

图 2、从随机分配到第 48 周，有复发和首次复发时间的参与者的平均百分比。*

表 2、通过第 48 周（意向治疗人群）的疗效终点和针对临床分离物的药物活性。

对于主要疗效终点，CL-011 中从基线到第 48 周（ITT 人群）发生一次或多次 RVVC 发作的参与者的平均百分比为 6.7%（范围，6.5% 至 7.4%）和 3.9%（3.7% 至 4.6%） ）在奥替康唑组的 CL-012 中，相应的安慰剂组分别为 42.8%（41.3 至 45.0%）和 39.4%（38.0 至 42.6%）（图 2A 和 2B 以及表 2）。这种差异具有统计学意义（P<0.001）。

对于 ITT 人群中培养验证的 VVC 发作首次复发的关键次要终点时间，两个治疗组均未达到首次复发的中位时间，因为不到 50% 的参与者复发。两项试验中奥替康唑组发生 RVVC 发作的参与者的平均复发时间分别为 45.7 周（CL-011 中 14 名参与者）和 47.2 周（CL-012 中 8 名患者），而 27.8 周（45 CL-011 中的患者）和安慰剂组 33.1 周（CL-012 中的 39 名患者）。 CL-011 的风险比为 0.11（95% 置信区间 [CI]，0.06 至 0.21），CL-012 的风险比为 0.08（95% CI，0.04 至 0.17）（两项试验的 P<0.001，奥替康唑与安慰剂）表明在控制区域、基线后，接受安慰剂的参与者的复发率显着高于接受奥替康唑的参与者（CL-011 为 89%，CL-012 为 92%）（图 2C 和 2D 以及表 2） BMI 和年龄、种族和筛查体征和症状评分。

在 ITT 人群中，与安慰剂组相比，奥替康唑组在第 48 周内出现一种或多种阳性念珠菌培养的平均百分比显着低于安慰剂组（CL-011 中为 29.4% 和 84.2%，P<0.001；和 27.6%与 CL-012 中的 84.0% 相比，P<0.001)。

在两项试验的奥塞康唑组中，从基线到第 24 周（ITT 人群）发生一次或多次培养证实的 RVVC 发作的参与者的平均百分比为 CL-011 和 2.8%（范围，CL-012 为 2.8 至 3.2%），而相应安慰剂组为 37.4%（范围，36.7 至 38.5%）和 31.9%（范围，30.6 至 33.3%）（P<0.001；表 2）。

对于 SF-36 MCS，从筛查到第 48 周 ITT 人群的变化在治疗组之间也相似，CL 的最小二乘 (LS) 平均差异为 2.05（95% CI，-1.49 至 5.58；P=0.255） CL-012 为 -011 和 2.49（95% CI，-1.41 至 6.40；P=0.210）。

两项试验均未报告死亡，治疗组间治疗出现的不良事件 (TEAE) 未见重大差异（表 3）。 在试验和组中平均，66.2% 的报告 TEAE 为轻度； 31.2% 为中度。 未观察到心脏、血液或肝功能障碍的信号。 无论因果关系如何，奥替康唑组的 129 名 CL-011 参与者（59%）和 112 名 CL-012 参与者（52%）发生了 TEAE，而相应安慰剂组的 63 名参与者（58%）和 63 名参与者（57%）发生了 TEAE。

讨论

奥替康唑用于 RVVC 治疗（即预防 VVC 复发）超过 3 个月时，在维持期发生 1 次或多次 RVVC 发作的参与者的平均百分比较低方面，在统计学上优于安慰剂。 与传统的 6 个月氟康唑方案相比，奥替康唑还降低了阴道酵母菌再定殖率和治疗后症状性阴道炎的复发率，维持治疗的持续时间更短。 第 48 周时奥替康唑的平均血浆浓度仍显着高于其 MIC90 值。 从历史上看，口服氟康唑方案已用于治疗患有 RVVC 的女性。疗效被认为与减少阴道酵母菌定植和对阴道粘膜炎症的积极作用有关，但治疗不是治愈性的。 停止治疗后 6 个月内 VVC 复发率超过 50%，需要进一步维持治疗。

对于在 CL-011 和 CL-012 试验中收集的临床分离株，奥替康唑对白色念珠菌和非念珠菌具有优异的体外抗真菌活性。 与氟康唑相比，白色念珠菌物种可能是由于对真菌 CYP51 靶标的选择性提高。

尽管对完整 SF-36 MCS 数据集的分析显示治疗组之间没有统计学差异，但有趣的是，在不包括日本数据的情况下对数据进行计划外事后分析显示出改善生活质量的积极趋势 . 我们推测来自日本的 SF-36 MCS 数据可能是异常值，并且可能受到全球 Covid-19 大流行的影响，产生的 SF-36 MCS 结果与 CL-011 中欧洲和北美的结果不一致。

相对于安全性问题，奥塞康唑组和安慰剂组在当前试验中的 TEAE 百分比与之前的试验相似。在两名或更多参与者中发生的唯一与药物相关的 TEAE 是恶心和头痛。 在这些试验中没有信号表明发生了揭盲。

在有 RVVC 病史的参与者中，口服奥替康唑（150 mg）每天给药 7 天，然后每周一次给药，持续 11 周，在预防 VVC 复发至第 48 周方面非常有效，对耐氟康唑的白色念珠菌和白色念珠菌具有强效活性。 C. glabrata 物种和大多数温和的 TEAE。 奥替康唑与因实验室异常或对肝功能、妊娠或 QT 间期有不利影响的证据而停药无关。

原始出处：

Efficacy and Safety of Oteseconazole in Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. NEJM Evid 2022; 1 (8) DOI: https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100055