【BJH】克隆性造血是滤泡辅助性T细胞淋巴瘤的预后生物标志物和早期事件

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滤泡辅助性T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤的一种独特亚型，其特点是频繁出现表观遗传调控基因（如TET2、DNMT3A）的突变，它们发生在造血干细胞水平的早期事件，为淋巴瘤的发生奠定基础。尽管克隆性造血在TFHL中高频出现，但其对患者的治疗反应、无进展生存期和总生存期的临床影响尚缺乏系统性评估。

因此北京协和医院学者通过对TFHL患者的配对肿瘤组织和外周血样本进行基因分型，明确了CH的患病率和突变谱，并评估了其预后意义，近日发表于《British Journal of Haematology》，通讯作者为张薇教授和周道斌教授。

研究方法

样本与患者：纳入2021年1月至2024年6月在北京协和医院确诊的30例TFHL患者，收集治疗前的配对肿瘤组织和外周血样本。

测序与分析：使用覆盖413个基因的靶向测序panel进行二代测序。CH定义为在外周血中检测到CH相关突变，且变异等位基因频率≥2%。

分组标准：根据基因分型和骨髓受累情况，将患者分为三组：

• CH阳性组：外周血中检测到VAF≥2%的CH相关突变，且无明确骨髓浸润证据，或突变不存在于配对肿瘤样本中。

• CH可疑组：在外周血中检测到CH相关突变，但同时存在淋巴瘤骨髓浸润，无法区分突变来源。

• CH阴性组：外周血中未检测到CH相关突变。

研究结果

CH在TFHL中普遍存在

患病率：30例患者中，12例为CH阳性，4例为CH可疑，总占比达53.3%。

最常见突变基因：肿瘤组织和外周血中最常见的共享突变基因为TET2和DNMT3A。肿瘤组织中TET2突变率高达83.3%，其中52.0%的病例在外周血中检测到相同的TET2突变。

克隆起源：TET2和DNMT3A突变在肿瘤和外周血中同时存在，强烈提示其起源于共同的造血干细胞，是淋巴瘤发生的早期事件。

独立CH克隆：6例患者的外周血中存在肿瘤组织中未发现的额外CH相关突变，提示CH克隆存在独立的多样化演化。

基因突变的相互关系

突变共现模式：除2例外，几乎所有RHOA和IDH2突变都与TET2和/或DNMT3A突变共存。所有IDH2突变（R172热点）几乎都出现在同时携带RHOA突变的样本中。

VAF相关性：TET2突变与IDH2、RHOA突变的VAF呈显著正相关。RHOA与IDH2突变的VAF呈近乎完美的正相关，表明它们可能是在同一亚克隆内共同获得的晚期事件。TET2与DNMT3A突变之间无显著相关性，提示两者可能起源于不同的克隆或演化路径。

CH阳性患者的临床特征更差

年龄更大：CH阳性组中位年龄显著高于CH阴性组（65.5岁 vs. 55.5岁）。

体能状态更差：CH阳性组中ECOG评分≥2的患者占50.0%，而CH阴性组为0%。

全身炎症水平更高：CH阳性组的高敏C反应蛋白水平显著高于CH阴性组（66.9 mg/L vs. 20.3 mg/L）。

CH与治疗反应不良相关

缓解率低：

• CH阴性组：总缓解率64.3%，完全缓解率50.0%。

• CH阳性组：总缓解率36.4%，完全缓解率仅9.1%。

移植机会少：CH阴性组中有50%的患者在化疗后接受了自体干细胞移植巩固治疗，而CH阳性组中无一人接受移植。

CH与生存期缩短相关

PFS显著缩短：CH阳性组中位PFS为3.0个月，而CH阴性组中位PFS为10.0个月（P=0.031）。

OS趋势：CH阳性组中位OS为19.0个月，CH阴性组中位OS未达到（P=0.091）。

独立预后因素：在多因素分析中，校正年龄和ECOG评分后，CH阳性仍与较差的PFS独立相关（HR=4.41，95%CI：1.46-13.35，p=0.009）。

总结

CH是TFHL的普遍特征：53.3%患者存在CH（确定或疑似）。TET2和DNMT3A突变是TFHL中最常见的CH相关突变，它们在肿瘤和外周血中的共存证实了CH是淋巴瘤发生的早期事件。

多步骤发病模型：研究结果支持TFHL的多步骤发病模型——首先在造血干细胞中发生表观遗传调控基因突变，随后在淋巴定向的细胞中获得RHOA、IDH2等特异性驱动突变，最终导致恶性转化。

CH是不良预后的独立生物标志物：CH阳性与高龄、体能状态差、全身炎症水平高、治疗反应差以及PFS缩短显著相关。CH状态可作为TFHL患者风险分层和治疗决策的有用工具。

临床启示：常规评估CH状态可能为TFHL患者提供额外的预后信息，指导个体化治疗策略，并提示需要密切监测髓系肿瘤的发生风险。对于携带CH的患者，可能需要考虑更强化的或不同的治疗方案。

CH影响治疗反应和预后的可能机制

• 促肿瘤微环境：TET2/DNMT3A突变倾斜造血分化和炎症信号，增加促炎细胞因子产生。

• 免疫监视受损：抗原呈递失调（DC和巨噬细胞功能改变），促进淋巴瘤免疫逃逸。

• 造血恢复障碍：CH克隆阻碍化疗后造血恢复，限制自体干细胞移植可行性。

参考文献

Wei C, Zhang Y, Zhao D, Zhang W, Zhou D. Clonal haematopoiesis in T-follicular helper cell lymphoma: A prognostic biomarker and early event in lymphoma evolution. Br J Haematol. 2026; 00: 1–9. https://doi.org/10.1111/bjh.70363