Cell Metab：肝脏 - 肾脏轴通过 NaR 维持 NAD⁺稳态，开辟抗衰老新路径

随着年龄增长，NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平在多种组织中显著下降，这一现象与衰老相关疾病的发生密切相关。NAD⁺是一种关键的辅酶，参与细胞内多种代谢过程，包括线粒体功能、DNA修复和免疫反应等。维持NAD⁺稳态对于细胞健康和组织功能至关重要。然而，NAD⁺水平在衰老过程中为何会下降，以及如何通过干预手段恢复其水平，一直是研究的热点问题。

肝脏在全身NAD⁺稳态中扮演着重要角色，主要通过产生烟酰胺并将其释放到循环中，供其他器官用于NAD⁺合成。然而，肝脏NAD⁺合成受损时，其他器官如何维持NAD⁺水平尚不清楚。此外，尽管已有研究表明补充NAD⁺前体（如烟酰胺核糖或烟酰胺单核苷酸）可以改善衰老相关的代谢功能障碍，但是否存在其他内源性途径来维持NAD⁺稳态仍是一个未解之谜。

近日，Cell Metabolism上发表的研究揭示了一种新的维持NAD⁺稳态的途径。研究发现，当肝脏NAD⁺合成受损时，肝脏会通过产生并释放一种名为烟酸核糖（NaR）的新型分子来补偿。NaR进入血液循环后，被肾脏摄取并用于合成NAD⁺，进而补充循环中的烟酰胺，维持全身NAD⁺水平。这一过程主要通过肝脏-肾脏轴实现。研究还发现，随着年龄增长，血清中NaR水平下降，而通过口服补充NaR可以提高老年小鼠的血清烟酰胺和多器官NAD⁺水平，改善肾脏功能，并减少肾脏炎症和蛋白尿。这一发现不仅揭示了维持NAD⁺稳态的新机制，还为开发抗衰老和改善代谢健康的干预措施提供了新的思路。题目为“Nicotinic acid riboside maintains NAD+ homeostasis and ameliorates aging-associated NAD+ decline”。

研究者首先通过基因工程技术构建了肝脏特异性Nmnat1基因敲除（LKO）小鼠模型，以模拟肝脏NAD⁺合成受损的情况。结果显示，尽管LKO小鼠肝脏中的NAD⁺和烟酰胺水平显著下降，但循环中的烟酰胺水平和全身其他器官的NAD⁺水平并未受到影响。进一步的代谢组学分析发现，LKO小鼠肝脏中积累了一种新型分子——烟酸核糖（NaR）。通过一系列实验，研究者证实了肝脏中NT5C2酶是NaR的产生酶，且NaR能够被释放到血液循环中。

为了探究NaR在全身NAD⁺稳态中的作用，研究者利用稳定同位素示踪技术，发现肾脏能够摄取循环中的NaR，并通过烟酰胺核糖激酶1（NRK1）将其转化为NAD⁺，进而补充循环中的烟酰胺。这一过程在肝脏NAD⁺合成受损时尤为重要，肾脏成为维持全身NAD⁺水平的关键器官。

研究还发现，随着年龄增长，小鼠血清中的NaR水平显著下降，这可能是导致老年小鼠肾脏NAD⁺水平降低和肾功能衰退的原因之一。为了验证这一假设，研究者对老年小鼠进行了长期的NaR口服补充实验。结果显示，NaR补充能够显著提高老年小鼠血清和肾脏中的NAD⁺水平，改善肾脏功能，并减少炎症标志物的表达和蛋白尿的发生。

综上所述，本研究揭示了肝脏-肾脏轴通过循环NaR维持全身NAD⁺稳态的新机制，并证实了NaR补充作为一种潜在的抗衰老干预手段的有效性。这一发现不仅丰富了我们对NAD⁺代谢调控的理解，还为开发针对衰老相关疾病的新型治疗策略提供了重要的理论依据。未来的研究可以进一步探索NaR在其他生理和病理条件下的作用，以及其作为临床干预手段的安全性和有效性。

图 本研究模式图

原始出处：

Nicotinic acid riboside maintains NAD+ homeostasis and ameliorates aging-associated NAD+ decline. Cell Metab. 2025 Apr 25:S1550-4131(25)00217-7. doi: 10.1016/j.cmet.2025.04.007. Epub ahead of print. PMID: 40315855.