读书报告 |靶向SHOC2-RAS相互作用为RAS(Q61*)突变肿瘤提供治疗新策略

KRAS、HRAS和 NRAS的结构高度相似（约 85% 的氨基酸序列同源性），但在基因定位、组织表达谱、以及在不同癌症类型中的突变频率和模式上存在显著差异。RAS蛋白的突变在12、13和61位点发生的频率相对较高，具有同亚型偏倚和组织偏倚。KRAS突变最常见的位点G12，致癌性NRAS突变最常见的位点Q61。 通常密码子12的突变会破坏RAS的GTPase活性，从而降低GTP水解的速率，密码子61的突变加速了GDP-GTP交换的速度，同时降低了GTP水解的速度，两者突变均导致均导致RAS在GTP结合状态下积累。当前，FDA已批准两款靶向KRAS-G12C突变的抑制剂——安进的Sotorasib（Lumakras™）和Mirati Therapeutics的Adagrasib（Krazati™）用于治疗KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌，但目前尚无选择性靶向NRAS（Q61位点）的小分子抑制剂。诺华生物医学研究所的Luca Tordella和Veronika Ehmke团队首次揭示SHOC2在RAS(Q61*)突变肿瘤中的核心依赖性，并通过结构生物学与药物开发相结合的策略，成功设计出靶向SHOC2–RAS相互作用的小分子抑制剂，显著抑制MAPK通路活性与肿瘤生长，为NRAS突变黑色素瘤等难治性癌症提供了全新治疗方向（Nature. 2025 Jun;642(8066):232-241. doi: 10.1038/s41586-025-08931-1）。