Radiotherapy and Oncology：IVIM MR在鼻咽癌放疗相关甲状腺功能减退中的潜在价值

鼻咽癌是一种起源于鼻咽黏膜的恶性肿瘤，放射治疗是其主要的治疗方式。由于肿瘤易发生颈部淋巴结转移，临床常采用全颈部放疗，导致甲状腺部分或全部暴露于高剂量辐射中。尽管调强放疗能够实现更精准的剂量分布，但放疗引起的甲状腺功能减退仍然较为常见。其临床表现多为非特异性症状，如疲劳、嗜睡和便秘等，严重时可能危及生命。目前甲状腺功能减退的诊断主要依赖血液激素检测，但早期或轻度损伤时激素水平可能尚未出现异常。传统影像学方法如超声虽能观察血流灌注变化，但对实质细胞损伤的评估有限。

放射性核素扫描虽能反映甲状腺功能，却伴随额外辐射暴露。因此亟需一种安全、无创、可重复的方法用于早期监测放疗相关的甲状腺损伤。体素内不相干运动磁共振成像是一种基于水分子扩散的先进影像技术，能够同步获取反映纯水扩散的D值、代表微循环灌注的D*值以及灌注分数f值。既往研究证实IVIM MR在肿瘤诊断与预后评估中具有价值，尤其在评估放疗后腮腺损伤方面展现出潜力。然而其在甲状腺辐射损伤监测及与甲状腺功能减退关联方面的应用尚未充分探索。

本研究旨在系统评估IVIM MR在鼻咽癌患者调强放疗过程中甲状腺损伤动态监测及甲状腺功能减退预测中的价值。研究经伦理委员会批准后，前瞻性纳入了2021年6月至2022年10月期间新确诊的鼻咽癌患者。所有患者均符合组织病理学确诊、无磁共振检查禁忌、未接受过任何放疗或化疗、年龄介于18至70岁之间且身体机能评分达标等入选标准。排除标准包括既往甲状腺疾病史、甲状腺肿瘤、远处转移、自身免疫疾病、图像伪影严重或无法完成全程放疗者。所有患者均接受调强放疗，每周5次，总剂量分32至33次完成。放疗计划严格遵循国际临床 trial 的剂量限制标准。早期患者仅行放疗，中晚期患者则接受同步放化疗，部分联合诱导化疗。化疗方案包括吉西他滨联合顺铂或多西他赛联合顺铂，同步化疗采用单药顺铂，每3周为一周期，最多3周期。研究中详细记录了甲状腺的剂量学参数，包括平均剂量及各剂量水平下的体积百分比，从V30至V70。甲状腺功能在治疗前、治疗中每3周及治疗后每3个月定期检测。将甲状腺刺激激素升高伴游离甲状腺素降低定义为临床甲状腺功能减退，甲状腺刺激激素升高而游离甲状腺素正常则为亚临床甲状腺功能减退，两者均作为研究终点。

影像学检查采用3.0 T全数字磁共振系统，配有多通道头颈线圈。每例患者于放疗前、放疗至第16或17次时以及放疗结束后一周内接受三次IVIM MR扫描。扫描序列包括轴向脂肪抑制T2加权像及单次激发回波平面扩散序列。参数设置如下：重复时间/回波时间4000/61毫秒，矩阵64×64，视野2000×100毫米，翻转角120度，层厚3毫米，层间隔0.3毫米，体素尺寸1.5×1.5×3毫米，共24层，采集时间5分10秒。采用了12个b值范围从0至2000秒/平方毫米。扫描过程中要求患者尽量减少吞咽及舌部活动以控制运动伪影。图像后处理在Syngo.via工作站完成，通过专用模块生成D、D*和f参数图，随后导入三维切片软件。由两位放射肿瘤科医师在T2加权像上逐层勾画全甲状腺感兴趣区，避开周边血管与气管。为减少部分容积效应，所划区域略小于实际腺体边界。每位医师重复勾画三次取平均值，八周后由其中一位医师重复操作以评估测量一致性。

统计分析使用R软件完成。计量资料符合正态分布者以均值±标准差表示，采用t检验进行比较；非正态分布数据以中位数及四分位距描述，运用秩和检验分析。计数资料以频数与百分比表示，采用卡方检验。不同时间点IVIM参数的比较采用线性混合模型。观察者内及观察者间一致性通过组内相关系数评价。利用最小绝对收缩与选择算子回归配合五折交叉验证进行变量筛选。以调强放疗后一年内发生甲状腺功能减退作为结局变量。分析变量包括基线IVIM参数及其在放疗前半程、后半程和全程的百分比变化值。鉴于甲状腺位于下颈部，颈部淋巴结转移范围较大可能增加其受照剂量，故将N分期划分为N3与非N3两组。其他候选变量涵盖性别、年龄、T分期、化疗情况、甲状腺体积及各类剂量学参数。对筛选出的变量进行多变量逻辑回归，识别独立风险因素并构建列线图模型。通过受试者操作特征曲线评估模型区分度，校准曲线检验预测一致性，以p值小于0.05为具有统计学意义。

图1：甲状腺腺体D（A）、D*（B）和f（C）在整个放疗期间的变化

研究共纳入48例基线甲状腺功能正常患者。其临床特征显示男性占72.9%，平均年龄45岁，T分期以T3和T4为主，N3分期患者达43.7%。甲状腺体积中位数为12.06立方厘米，平均受照剂量为44.50戈瑞。V30中位值为93.66%，随着剂量升高，受照体积逐渐减小，V70均为零。治疗方式上，多数患者接受了诱导化疗联合同步放化疗。线性混合模型分析显示，D值从放疗前的1.23±0.15×10⁻³平方毫米/秒持续上升至放疗结束时的1.34±0.19×10⁻³平方毫米/秒，变化具有显著意义。进一步分析发现，前半程增长率达9.50%，显著高于后半程的0.94%。D*值在放疗过程中呈现先升后降趋势，中期达峰值后回落，整体变化有统计学意义。f值虽亦有类似波动，但未达到显著水平。所有IVIM参数测量的组内及观察者间相关系数均高于0.964，显示极佳的可重复性。

中位随访17.5个月期间，共有14例患者发生甲状腺功能减退，发生率为29.2%，中位出现时间为放疗后7个月。放疗后一年内，3例患者死亡且未出现甲状腺功能减退，故予以排除。在余下45例中，12例发展为甲状腺功能减退，发生率为26.7%。通过拉索回归筛选出性别、N3分期及ΔDhalf(%)三个变量进入多因素分析。多变量逻辑回归结果表明，女性、N3分期及ΔDhalf(%)均为调强放疗后一年发生甲状腺功能减退的独立风险因素，其比值比分别为6.77、9.72和1.10。基于这三项预测因子构建的列线图在受试者操作特征分析中曲线下面积达到0.904，显示优越的判别能力。校准曲线亦提示预测概率与实际观察结果间具有良好一致性。

结果证实，在调强放疗时代，鼻咽癌患者中甲状腺功能减退的发生率仍居高不下，且潜伏期较短，首次发现短至3个月。这或许与本研究定期密集监测有关。IVIM参数动态变化揭示，D值在整个放疗期间持续上升，尤其在前半程增幅显著，提示辐射导致甲状腺细胞密度下降、组织水扩散增强。D*值先升后降的表现可能反映了早期血管扩张性水肿与后期微循环灌注下降的双重病理过程。这些影像学改变早于常规甲状腺功能指标异常，为早期识别损伤提供了可能。尽管化疗在部分研究中被视为风险因素，但本研究未发现其与甲状腺功能减退的显著关联，与多数近期报告一致。女性患者风险较高虽与既往报道相符，但本研究未发现其与甲状腺体积的显著关联，可能受样本量所限。剂量学参数方面，虽未直接验证其与甲状腺功能减退的相关性，但发现V65与ΔDhalf(%)、V35及V40与ΔDall(%)呈正相关，提示高剂量照射可能导致早期实质损伤，而中等剂量范围影响则贯穿全程。尤其值得注意的是，N3分期作为独立风险因素，其患者甲状腺受高剂量照射体积更大，相应ΔDhalf(%)与ΔDall(%)更高，进一步支持剂量依赖性损伤机制。ΔDhalf(%)作为连续变量，每增加1%则甲状腺功能减退风险上升10%，其曲线下面积为0.780，具备一定预测效能。尤其在N3患者中与高剂量参数相关性更强，表明其在剂量相关甲状腺功能减退预测中具有潜力。

图2：（A）LASSO回归的交叉验证图（B）IMRT后1年HT的列线图（C）列线图和ΔDhalf(%)的ROC曲线（D）列线图的校准曲线

综上所述，调强放疗后鼻咽癌患者甲状腺功能减退发生早、发生率高。对于女性及N3分期患者，在保证靶区覆盖前提下，应严格限制甲状腺受照剂量。IVIM MR能够无创、动态监测放疗引起的甲状腺结构与功能变化，其中ΔDhalf(%)可作为早期预测放疗后一年甲状腺功能减退的潜在影像标志物。对具有高风险影像表现者，建议加强随访与早期干预。本研究作为单中心探索性工作，样本量有限且随访期较短，结论外推需谨慎。未来需通过大样本、多中心及外部验证进一步优化模型并确认其临床适用性。

原始出处：

Yang, C., Shen, M., Long, L., Meng, Z., Qin, Y., & Kang, M. (2025). The potential value of IVIM MR for radiation-related hypothyroidism in nasopharyngeal carcinoma. Radiotherapy and Oncology, 211, 111065. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2025.111065

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