重磅成果！传统中药三七藏抗栓密码，总皂苷通过多通路调控，显著减轻动脉粥样硬化病变

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

动脉粥样硬化（AS）作为心血管疾病的核心病理基础，其发病机制复杂，涉及血管炎症、脂质代谢紊乱、免疫细胞异常活化等多个环节，是临床心脑血管事件发生的主要诱因。

中医药在防治动脉粥样硬化方面拥有悠久历史和独特优势，三七作为传统活血化瘀中药，其主要活性成分三七总皂苷（PNS）已被大量研究证实具有显著的抗动脉粥样硬化作用，但其背后的免疫代谢调控机制尚未被完全阐明。

缺氧诱导因子 - 1α（Hif-1α）作为缺氧微环境下的关键转录因子，可调控细胞糖酵解代谢与免疫细胞极化，而鞘脂代谢紊乱也被证实与动脉粥样硬化斑块形成密切相关。

近期发表于《Phytomedicine》的一项研究，通过空间代谢组学、临床样本验证、体内外实验相结合的方法，首次揭示三七总皂苷可通过抑制 Hif-1α 介导的糖酵解，调控巨噬细胞极化与鞘脂代谢，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用，为中医药防治动脉粥样硬化提供了全新的分子机制和实验依据。

 图1 论文首图

空间代谢组学揭示的动脉粥样硬化相关代谢变化

为精准解析动脉粥样硬化斑块微环境中的代谢特征，研究团队首次将空间代谢组学技术应用于动脉粥样硬化研究，对心肌梗死患者冠状动脉左前降支斑块区与非斑块区组织进行代谢谱分析，克服了传统批量组织代谢组学掩盖局部代谢变化的局限性。研究共鉴定出 8058 种代谢物，其中斑块区有 117 种代谢物显著下调、355 种代谢物显著上调，通过 KEGG 富集分析发现，鞘脂代谢通路在所有差异代谢通路中排名首位，斑块区中鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）、鞘磷脂（SPH）、葡萄糖神经酰胺（GlcCer）等关键鞘脂代谢产物呈现显著异常表达.同时，糖酵解代谢通路也在斑块区呈现显著激活状态，且糖酵解中间产物可参与鞘糖脂的生物合成，提示鞘脂代谢与糖酵解代谢在动脉粥样硬化斑块形成中存在密切的相互调控关系。此外，酮体的合成与降解、叶酸介导的一碳单位代谢等通路也在斑块区发生显著紊乱。

进一步分析发现，鞘脂代谢与糖酵解代谢并非独立存在，糖酵解通量的增加可直接为鞘糖脂的生物合成提供原料，而一氧化氮（NO）水平的变化也可通过调控细胞糖酵解表型，间接影响鞘脂代谢过程。该研究通过空间代谢组学技术，首次在空间水平上明确了动脉粥样硬化斑块区的核心代谢紊乱特征，证实鞘脂代谢与糖酵解代谢的异常激活是动脉粥样硬化斑块形成的重要代谢基础，为后续探索动脉粥样硬化的发病机制和治疗靶点提供了全新的代谢组学依据。

图2 空间代谢组学揭示的动脉粥样硬化相关代谢变化

慢性冠心病患者的糖酵解和鞘脂代谢紊乱

为验证空间代谢组学发现的代谢紊乱特征在临床中的意义，研究团队开展了单中心病例对照研究，纳入 40 例慢性冠心病患者和 40 例健康对照者，检测两组人群血浆中糖酵解和鞘脂代谢相关指标的表达水平。临床资料分析显示，慢性冠心病患者在年龄、高血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、2 型糖尿病等心血管危险因素方面与健康对照者存在显著差异。ELISA 检测结果显示，慢性冠心病患者血浆中鞘脂代谢关键产物 S1P、SPH 的表达水平显著低于健康对照者，而 UDP - 葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）—— 鞘糖脂生物合成的关键酶 —— 表达水平显著升高；同时，糖酵解相关指标 Hif-1α、葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）、己糖激酶 2（HK2）在慢性冠心病患者血浆中均显著上调，证实慢性冠心病患者存在明显的糖酵解和鞘脂代谢紊乱。

为进一步探究这些代谢指标对慢性冠心病的诊断价值，研究团队构建了受试者工作特征（ROC）曲线，结果显示，年龄、高血压、载脂蛋白 A1（ApoA1）、载脂蛋白 A（ApoA）的联合模型对慢性冠心病的诊断曲线下面积（AUC）为 0.868，而将 S1P 加入该联合模型后，诊断 AUC 可提升至 0.895，SPH 加入后 AUC 为 0.875，S1P 与 SPH 共同加入后 AUC 达 0.894。这一结果表明，S1P 可作为慢性冠心病诊断的潜在生物标志物，与传统临床指标结合后能显著提高诊断准确性。该部分临床研究首次在人体样本中证实糖酵解和鞘脂代谢紊乱与慢性冠心病的发生密切相关，明确了 S1P 等代谢物的临床诊断价值，为动脉粥样硬化的临床筛查和诊断提供了新的分子标志物，也为后续探索靶向代谢通路的治疗策略奠定了临床基础。

图3 慢性冠心病患者的糖酵解和鞘脂代谢紊乱

Hif-1α 诱导 M1 巨噬细胞极化并调控糖酵解和鞘脂代谢

在明确糖酵解和鞘脂代谢紊乱与动脉粥样硬化的临床关联后，研究团队通过体外细胞实验探究 Hif-1α 在调控糖酵解、巨噬细胞极化与鞘脂代谢中的核心作用及三者之间的调控关系。研究构建了 Hif-1α 过表达的 RAW264.7 巨噬细胞模型，通过 Western blot、细胞代谢检测、ELISA 等技术发现，Hif-1α 过表达可显著上调糖酵解关键酶的表达，包括 6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶 3（PFKFB3）、HK2、GLUT1 以及磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶 1（p-PDK1），同时细胞外酸化率（ECAR）显著升高，证实 Hif-1α 过表达可显著激活巨噬细胞的糖酵解代谢。在巨噬细胞极化方面，Hif-1α 过表达可显著上调 M1 型巨噬细胞标志物诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶 2（COX2）的表达，同时显著下调 M2 型巨噬细胞标志物 CD163、精氨酸酶 1（Arg1）的表达，表明 Hif-1α 可诱导巨噬细胞向促炎的 M1 型极化。

在鞘脂代谢方面，Hif-1α 过表达的巨噬细胞上清液中 S1P、SPH 水平显著降低，而 UGCG 水平显著升高，证实 Hif-1α 可显著紊乱巨噬细胞的鞘脂代谢。进一步的机制分析发现，Hif-1α 通过激活糖酵解代谢，为 M1 巨噬细胞极化提供能量和代谢中间产物，进而调控鞘脂代谢关键酶和代谢产物的表达，形成 “糖酵解 - M1 极化 - 鞘脂代谢紊乱” 的调控轴，最终加剧巨噬细胞的促炎反应。该部分研究首次明确了 Hif-1α 是连接糖酵解、巨噬细胞极化与鞘脂代谢的核心分子，揭示了动脉粥样硬化中免疫代谢紊乱的关键调控机制，为动脉粥样硬化的治疗提供了全新的分子靶点 ——Hif-1α。

图4 Hif-1α诱导M1巨噬细胞极化并调控糖酵解和鞘脂代谢

三七总皂苷减轻动脉粥样硬化

为验证三七总皂苷的抗动脉粥样硬化作用，研究团队构建了高脂饮食喂养的 ApoE 基因敲除（ApoE-/-）小鼠动脉粥样硬化模型，将小鼠分为对照组、模型组、三七总皂苷低中高剂量组（30、60、120mg/kg/d）、阿托伐他汀阳性药组（3.5mg/kg/d）和 PFKFB3 抑制剂 PFK-158 组（15mg/kg/w），连续干预 8 周。油红 O 染色结果显示，模型组小鼠主动脉和主动脉根部斑块面积显著增大，而三七总皂苷各剂量组均可显著减少小鼠主动脉和主动脉根部的斑块面积，且呈现剂量依赖性，其中 120mg/kg/d 的三七总皂苷减斑效果最为显著，优于阿托伐他汀组。血脂检测结果显示，模型组小鼠血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，三七总皂苷干预可显著降低小鼠血清 TC、LDL-C 水平，改善脂质代谢紊乱。

炎症因子检测结果显示，模型组小鼠血清促炎因子肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）水平显著升高，而三七总皂苷干预可显著降低这些促炎因子的表达，同时上调抗炎因子白细胞介素 - 10（IL-10）的表达，表明三七总皂苷可显著抑制动脉粥样硬化小鼠的全身炎症反应。鞘脂代谢检测结果显示，模型组小鼠血清 S1P、SPH 水平显著降低，UGCG 水平显著升高，而三七总皂苷干预可显著上调 S1P、SPH 水平，下调 UGCG 水平，恢复鞘脂代谢的平衡。该部分体内实验证实，三七总皂苷可通过改善脂质代谢、抑制炎症反应、调节鞘脂代谢，显著减轻高脂饮食诱导的 ApoE-/- 小鼠动脉粥样硬化病变，且其疗效优于临床常用的阿托伐他汀，为三七总皂苷的临床抗动脉粥样硬化应用提供了坚实的动物实验依据。

图5 三七总皂苷减轻动脉粥样硬化

三七总皂苷降低高脂饮食 ApoE-/- 小鼠的糖酵解

基于 Hif-1α 介导的糖酵解激活是动脉粥样硬化的关键机制，研究团队进一步探究三七总皂苷是否通过抑制糖酵解代谢发挥抗动脉粥样硬化作用。首先通过 18F - 氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT 成像检测小鼠主动脉的糖酵解活性，结果显示，模型组小鼠主动脉 18F-FDG 摄取量显著升高，表明斑块区糖酵解代谢异常激活，而三七总皂苷干预可显著降低小鼠主动脉的 18F-FDG 摄取量，且剂量越高效果越显著，证实三七总皂苷可在体内显著抑制动脉粥样硬化小鼠血管壁的糖酵解活性。

进一步通过免疫荧光和 Western blot 检测主动脉组织中糖酵解相关指标的表达，发现模型组小鼠主动脉内膜下 Hif-1α、PFKFB3、HK2、GLUT1 等糖酵解关键分子的表达显著升高，而三七总皂苷干预可显著下调这些分子的表达，且呈现剂量依赖性。同时，免疫组化结果显示，模型组小鼠斑块区 S1P、SS1、SS2 等鞘脂代谢相关蛋白的表达显著紊乱，而三七总皂苷干预可显著恢复其表达，且糖酵解抑制程度与鞘脂代谢恢复程度呈正相关。该部分研究证实，三七总皂苷可通过下调 Hif-1α 的表达，抑制其下游糖酵解关键酶的激活，从而降低动脉粥样硬化小鼠血管壁的糖酵解活性，同时改善鞘脂代谢紊乱，揭示了三七总皂苷抗动脉粥样硬化的重要代谢机制 —— 靶向抑制 Hif-1α 介导的糖酵解代谢。

图6 三七总皂苷降低高脂饮食ApoE-/-小鼠的糖酵解

三七总皂苷调控高脂饮食 ApoE-/- 小鼠的巨噬细胞极化

巨噬细胞极化异常是动脉粥样硬化血管炎症的核心环节，研究团队通过免疫荧光技术检测小鼠主动脉组织中巨噬细胞极化标志物的表达，探究三七总皂苷对动脉粥样硬化小鼠巨噬细胞极化的调控作用。结果显示，模型组小鼠主动脉斑块区和内膜下 M1 型巨噬细胞标志物 iNOS 的表达显著升高，而 M2 型巨噬细胞标志物 MRC1（CD206）的表达显著降低，表明动脉粥样硬化小鼠血管壁中巨噬细胞向促炎的 M1 型极化占主导。而三七总皂苷干预可显著降低 iNOS 的表达，同时上调 MRC1 的表达，且呈现剂量依赖性，其中高剂量三七总皂苷可显著增加 M2 型巨噬细胞的比例，降低 M1/M2 比值，表明三七总皂苷可在体内调控动脉粥样硬化小鼠巨噬细胞从 M1 型向 M2 型极化转换。

进一步的机制分析发现，三七总皂苷对巨噬细胞极化的调控作用与其抑制 Hif-1α 介导的糖酵解密切相关，通过抑制 Hif-1α 的表达，三七总皂苷可降低糖酵解代谢水平，减少促炎代谢中间产物的生成，进而抑制 M1 型巨噬细胞极化，促进 M2 型巨噬细胞极化，最终减轻血管壁的炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块。该部分研究证实，三七总皂苷可通过靶向抑制 Hif-1α 介导的糖酵解，调控巨噬细胞的极化状态，实现其抗炎和抗动脉粥样硬化的作用，揭示了三七总皂苷调控免疫代谢平衡的关键机制。

图7 三七总皂苷调控高脂饮食ApoE-/-小鼠的巨噬细胞极化

小结

综上，该研究通过空间代谢组学、临床样本验证、体内外实验相结合的方法，首次系统揭示了三七总皂苷抗动脉粥样硬化的全新免疫代谢机制：三七总皂苷作为新型 Hif-1α 抑制剂，可通过抑制 Hif-1α 的表达，下调糖酵解关键酶 PFKFB3、HK2、GLUT1 等的表达，抑制糖酵解代谢的异常激活；同时调控巨噬细胞从促炎的 M1 型向抗炎的 M2 型极化，恢复鞘脂代谢平衡，上调 S1P、SPH 水平，下调 UGCG 水平，最终通过 “抑制糖酵解 - 调控巨噬细胞极化 - 改善鞘脂代谢” 的协同作用，发挥抗动脉粥样硬化的效果。该研究不仅为三七总皂苷的临床应用提供了全新的分子机制，也为动脉粥样硬化的免疫代谢治疗提供了新的靶点 ——Hif-1α，同时彰显了中医药多靶点、多通路调控的独特优势。

参考文献：

Li H, Shang Z, Shen A, Huang X, Lu A, Zhang Z, Liu T, Lin G, Peng Y, Wei Y, Zhao X, Long L, Wang W, Fu C, Yu Z, Chen K. Panax notoginseng saponin mitigates glycolysis to regulate macrophage polarization and sphingolipid metabolism via hypoxia-inducible factor-1 to alleviate atherosclerosis. Phytomedicine. 2025 Dec;149:157506. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157506. Epub 2025 Nov 1. PMID: 41207266.