Nature子刊：换血返老还童的真正秘密在哪里？

随着年龄的增长，我们的肌肉逐渐变小、变弱，受伤后的愈合能力也越来越差，这背后的原因是什么呢？

2021年12月，美国匹茨堡大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles 的研究论文。

该研究发现，老年小鼠的肌肉功能下降和肌肉修复受损，可能是由细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV）所驱动的。

细胞外囊泡（EV）会将一种名为Klotho的长寿蛋白的mRNA传递给肌肉细胞，从而促进肌肉细胞的再生和损伤后修复，但是衰老的血液中的细胞外囊泡（EV）的Klotho蛋白的mRNA显著下降，这就解释了为什么肌肉再生能力会随着年龄增长而减弱。

这些发现表明，细胞外囊泡（EV）介导了年轻血液的有益作用，提示了我们可以将其作为治疗药物来抵消衰老导致的功能缺陷。

该研究的领导者、匹茨堡大学的 Fabrisia Ambrosio 博士表示，这些发现非常令人兴奋，有助于我们了解肌肉再生以及肌肉是如何随着年龄增长而衰弱的生物学机制。更重要的是，这些发现提示了我们可以用细胞外囊泡作为治疗药物来抵消衰老导致的功能缺陷。

这项新研究建立在数十年的研究基础上，一直以来，许多研究已经发现当衰老的动物换上年轻动物的血液后，许多细胞和组织会恢复年轻状态，但究竟是血液中的什么成分导致了这种效果，一直存在争议。

细胞外囊泡（EV）是指从细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构的囊泡状小体，直径从40nm到1000nm不等。胞外囊泡主要由微囊泡（MV）和外泌体（Exosome）组成。细胞外囊泡广泛存在于各种体液中，携带细胞来源的多种蛋白质、脂类、DNA、mRNA、miRNA等等，并参与细胞间通讯、细胞迁移、血管新生和免疫调节等过程。

考虑到细胞外囊泡（EV）在血液和其他组织中穿梭来往，而且其携带了包括核酸、蛋白质在内的大量信息，还能将这些信息传递给目标细胞和组织。因此，研究团队开始研究细胞外囊泡（EV）是否有助于肌肉再生。

研究团队从年轻小鼠身上收集了血清，然后去除血细胞和凝血因子后，将剩余的血液部分注射到肌肉受伤的老年小鼠体内。与接受安慰剂治疗的老年小鼠相比，接受年轻血清的小鼠表现出增强的肌肉再生和功能恢复，然而，当这些血清中去除细胞外囊泡（EV） 后，这种恢复效果就会消失，这表明这些细胞外囊泡介导了年轻血液的有益作用。

进一步研究发现，这些细胞外囊泡（EV）中携带有编码抗衰老蛋白Klotho的mRNA，并将其传递给肌肉祖细胞，肌肉祖细胞是一种对骨骼肌再生很重要的干细胞。从年老小鼠血液中收集的细胞外囊泡（EV）所携带的Klotho的mRNA比年轻小鼠身上的少，因此老年小鼠的肌肉祖细胞产生更少的Klotho蛋白。

在此之前，Fabrisia Ambrosio 团队已经证实了Klotho蛋白是肌肉祖细胞再生能力的重要调节器，并且Klotho蛋白会随着年龄的增长而下降，因此，随着年龄的增长，肌肉功能开始下降，损伤后的修复能力也随之下降。

而这项新研究首次表明，细胞外囊泡（EV）中携带的物质会随着年龄的增长而变化，导致其传递到干细胞中的重要信息减少。这表明细胞外囊泡（EV）有潜力开发为治疗受损肌肉组织的新疗法。

除了肌肉以外，细胞外囊泡（EV）还可以帮助逆转衰老带来的其他影响，之前有研究显示，年轻的血液可以提高老年小鼠的认知能力。 

2020年7月，Science 发表了来自加州大学旧金山分校的研究论文，该研究显示，那些久卧不动的年老小鼠，在接受经常运动的年轻小鼠的血浆注射后，能获得大脑恢复再生的神奇效果。

该研究显示，小鼠运动后，肝脏分泌的一种名为GPLD1的蛋白质进入血液，从而介导了这种“换血变年轻”的神奇效果。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-021-00143-2

https://science.sciencemag.org/content/369/6500/167